近日， 洛克菲勒大學的Thomas Tuschl研究 團隊在《Nature》雜誌上發表題為“Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase”的研究論文。該研究發現 了一種非共價小分子抑制劑，可特異性靶向SARS-CoV-2 NSP14甲基轉移酶，並透過高通量篩選識別了RU-0415529，隨後經過多輪化學最佳化，開發出活性更強的化合物TDI-015051，並進一步對其作用機制和抗病毒活性進行了研究。
主要結果如下：
1、TDI-015051的開發過程
透過高通量篩選的方法，對430,376種獨特化合物進行篩選，經過多輪篩選和評估，從最初的篩選結果中選定RU-0415529（IC50=356 nM）。這一化合物透過阻斷NSP14的N7甲基轉移酶活性，干擾病毒mRNA的加帽過程。對其進一步表徵和最佳化，經過多輪化學修飾後得到TDI-015051，其IC50降至0.15 nM。
2、TDI-015051體外抗病毒活性的驗證
RU-0415529在Huh-7.5細胞中未顯示抗病毒活性，但TDI-015051在Huh-7.5細胞中抑制SARS-CoV-2感染，其EC50為11.4 nM，且在測試濃度下無細胞毒性。
3、TDI-015051體內抗病毒效應
在K18 - hACE2轉基因小鼠模型中，口服TDI-015051與nirmatrelvir相比，在感染後12小時或感染前1小時給藥，均能有效降低肺部病毒載量，且在預防性給藥時對病毒滴度的抑制效果更顯著。
研究結果表明，TDI-015051作為一種具有高潛力的小分子藥物，不僅在細胞實驗中表現出強效的抗SARS-CoV-2活性，還在動物模型中有效降低了病毒負荷。透過靶向病毒RNA帽甲基轉移酶NSP14，該研究為理解非競爭型抑制機制提供了新的視角，也為抗RNA病毒藥物的設計提供了重要的理論依據和技術支援。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08320-0
本期編輯：可愛晨
