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人體的免疫系統在抵禦外界病原體入侵方面發揮著重要作用，但有時免疫系統也帶來了一些傷痛，許多風溼類疾病就與此相關。風溼性疾病（rheumatic disease）是一種影響關節、骨及其周圍軟組織的疾病，我們熟知的類風溼關節炎、血管炎、系統性硬化症、骨質疏鬆症等均屬於類風溼疾病。過往，風溼類疾病的治療多集中在激素和免疫抑制劑上，但上述藥物不良反應較大，起效時間較長，臨床使用有所受限。基因組學、蛋白質組學和細胞工程學方面的進展為免疫細胞定向治療風溼性疾病帶來了新的希望。
近期，Nature Reviews Rheumatology介紹了精準細胞療法在治療風溼性疾病方面重磅臨床進展，以期為臨床治療策略提供參考。
靶向B細胞的CAR-T細胞療法
嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法指透過對人體T細胞進行工程化改造，使T細胞能夠特異性靶向清除細胞，從而達到精準治療癌症的目的。2023年，相關報道顯示，CAR-T細胞療法成功治癒了系統性紅斑狼瘡（SLE）、抗合成酶綜合徵、系統性硬化症、重症肌無力和視神經脊髓炎（NMO）。
靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞在治療自身免疫性疾病方面展現出極具希望的前景。神經脊髓炎患者血清中含有可迴圈的抗水通道蛋白4（AQP4）自身抗體，這些抗體與AQP4受體結合後使其活化，釋放多種炎症介質和細胞因子，引發補體依賴的細胞毒性和抗體依賴的細胞毒性，導致星形膠質細胞水通透性改變，進一步引發炎症發應破壞血腦屏障，導致星形膠質細胞壞死。12例視神經脊髓炎患者，採用靶向BCMA的CAR-T細胞療法後可溶性BCMA水平得到抑制，使致病性抗水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）恢復正常，帶來了有希望的臨床反應。不過12例患者中，有2例患者因感染需要延長住院時間。對於系統性紅斑狼瘡的治療，研究人員探索同時靶向CD19和BCMA的雙靶點CAR-T療法，初步研究結果顯示其與靶向CD19的CAR-T療法結果類似。
▲自身免疫性和風溼性疾病的新興療法（圖片來源：參考資料[1]）
精準細胞療法有望選擇性、特異性消除自身反應B細胞
CAR-T細胞療法也面臨著挑戰，如治療後疾病復發、毒性等。因此，科學家們也在探索可避免正常免疫細胞受傷害的精準細胞療法。
一種方式是使用嵌合自身抗體受體T細胞（CAAR-T），CAAR-T是類似於CAR-T細胞的一種細胞，透過改造T細胞使其表達自身抗原，靶向B細胞表面的B細胞抗原受體（BCR），從而特異性地清除導致自身反應的B細胞，而不影響正常B細胞功能。重症肌無力是一種由自身抗體介導的神經-肌肉接頭訊號傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，可由抗乙醯膽鹼受體（AChR）抗體、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體等自身抗體引起。B細胞在重症肌無力的病理過程中發揮著至關重要的作用，動物實驗發現，CAAR-T細胞能夠選擇性地耗盡MuSK靶向B細胞，從而降低小鼠抗MuSK自身抗體水平。
相比於靶向自身反應的B細胞，如何有效且安全的靶向自身反應T細胞更具有挑戰性。不過T細胞受體β鏈可變區（TRBV）靶向的雙特異性T細胞接合劑，可以誘導T細胞對腫瘤細胞的殺傷，保留大部分正常T細胞，這為部分自身免疫性疾病的治療提供了可能。
小結
未來，精準細胞療法將繼續發展和成熟，並最終為不同的自身免疫性疾病提供解決方案，下一個十年我們或許有望見證首個針對風溼性疾病的治療療法，既能控制患者病情，也不會增加感染風險，讓我們共同期待吧。
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參考資料
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