引言
鐵死亡導致急性腎損傷(AKI)中腎元丟失,而腎小管損傷的同步鐵死亡的傳播訊號和潛在機制尚不清楚。
2024年1月29日，南開大學陳佺、李豔君、浙江大學王勇、中國科學技術大學熊偉及朱洪影共同通訊在Nature Chemical Biology（IF 16.2）線上發表題為“PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury”的研究論文，該研究發現血小板活化因子(PAF)和PAF樣磷脂(PAF-LPLs)介導同步性鐵死亡並導致AKI。
鐵死亡中PAF和PAF-LPLs的出現引起生物膜的不穩定，並提示鄰近細胞的死亡。這種級聯反應可以透過PAF乙醯水解酶(PAFAH2)或新增抗PAF抗體來抑制。基因敲除或藥物抑制PAFAH2可增加PAF的產生，增強同步性鐵死亡，加重缺血/再灌注(I/R)誘導的AKI。值得注意的是，靜脈注射野生型PAFAH2蛋白，而不是其酶失活突變體，可以防止同步小管細胞死亡、腎單位損失和AKI。該研究提供了對同步鐵死亡機制的深入瞭解，並提出了AKI預防性干預的可能性。
鐵死亡是一種受調控的壞死細胞死亡過程，其特徵是鐵依賴性脂質氫過氧化物的積累。透過erastin(抑制細胞谷胱甘肽合成所需的胱氨酸的輸入)或RSL3(直接靶向谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)並使其失活)對細胞氧化還原穩態的擾動，導致脂質過氧化的積累，導致隨後的鐵死亡。顯然，脂質代謝和鐵代謝在鐵死亡過程中與氧化還原調節系統交叉。
關鍵的細胞通路，如p53介導的、HIF介導的和Nrf2介導的訊號通路，調節脂質代謝、鐵代謝和氧化還原電位，並賦予細胞對鐵死亡的敏感性。與其他形式的壞死不同，鐵死亡傾向於影響功能單位，而不是隨機影響單個細胞。這個過程被稱為同步細胞死亡。研究發現，這種非自主的細胞死亡方式可導致腎缺血/再灌注(I/R)時腎小管損傷，進而導致腎單位損失和急性腎損傷(AKI)。一個垂死的細胞可能會釋放目前未被表徵的死亡訊號，這些訊號可能會影響鄰近細胞的氧化還原能力，從而使它們更容易發生鐵死亡。
鐵死亡時PAF濃度增加，膜通透性增加（Credit: Nature Chemical Biology）
近年來的研究進展表明，磷脂醯乙醇胺(PE)在不同位置的高度選擇性和特異性過氧化是鐵死亡的一個關鍵特徵。研究發現，使膜磷脂中的多不飽和脂肪酸(PUFAs)酯化的ACSL4和LPCAT3酶，以及驅動PEs中PUFA過氧化的15-LOX和POR酶，都能促進鐵死亡。此外，Ca2+非依賴性磷脂酶A2β(iPLA2β)對15-HpETE-PE的水解導致了鐵親性底物的消除。這些磷脂氫過氧化物可能在新引入的過氧自由基(OO·)上斷裂，當受到二次自由基的攻擊和脂肪醯基鏈的自發重排時，產生大量在親本磷脂的sn位置上酯化短脂肪醯基殘基的產物。
具有短醯基鏈的截斷氧化磷脂(Tr-oxPLs)在結構和功能上與血小板活化因子(PAF；1-o-烷基-2乙醯-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)，一種參與多種病理生理過程的有效磷脂介質;因此，它們被命名為PAF-LPLs。這些截斷的過氧化物脂肪酸可能會重新定位醯基鏈並突出到水室中，使脂質酶PAFAH2可以將其去除。該研究報道了PAF和PAF-LPLs在細胞群體中作為同步細胞死亡的介質和繁殖體。進一步的研究表明，PAFAH2透過解毒其致命的PAF和PAF-LPLs底物，在體外保護細胞免受鐵死亡和體內腎小管損傷。除了對鐵死亡機制提供新的見解外，該研究還強調了一種有希望的I/R誘導AKI靶向管理策略。
https://www.nature.com/articles/s41589-023-01528-7
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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