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Circ Res | 華中科技大學汪道文/陳琛發現擴張型心肌病的致病新機制

2024-02-05 07:47:36


引言

先前對擴張型(DCM)患者的人類心臟長鏈非編碼RNA (lncRNA)譜進行了分析,發現長鏈非編碼RNA CHKB(膽鹼激酶β)發散轉錄物(CHKB-DT)水平在心臟中大部分下調。

2024年2月1日,華中科技大學汪道文及陳琛共同通訊在Circulation Research(IF 20)線上發表題為“LncRNA CHKB-DT Downregulation Enhances Dilated Cardiomyopathy Through ALDH2”的研究論文,該研究證明,LncRNA CHKB-DT下調透過ALDH2加劇了擴張型心肌病。CHKB-DT水平在DCM患者和橫主動脈縮窄性心力衰竭小鼠中顯著降低。心肌細胞中CHKB-DT的雜合敲除引起心臟擴張和功能障礙,降低原代心肌細胞的收縮力。此外,CHKB-DT雜合敲除會損害線粒體功能,降低ATP的產生和心臟能量代謝。

從機制上講,ALDH2(醛脫氫酶2)是CHKB-DT的直接靶點。CHKB-DT透過GGUG基序與ALDH2和FUS (rna結合蛋白FUS)的mRNA相互作用。CHKB-DT敲低會加劇ALDH2 mRNA的降解和4-羥基-2-壬烯醛的產生,而CHKB-DT過表達則會逆轉這些分子變化。此外,恢復CHKB-DT+/−小鼠的ALDH2表達可減輕心臟擴張和功能障礙。CHKB-DT在DCM中顯著下調。CHKB-DT作為一種與能量代謝相關的,代表了一種有希望的治療DCM的靶點。

心力衰竭仍然是最常見、最昂貴、最致命的疾病之一。擴張型心肌病(DCM)是一種導致收縮期心力衰竭的原因,通常影響生存率低的年輕患者。歐洲心臟病學會將DCM定義為在沒有異常負荷條件(高血壓或瓣膜疾病)或的情況下,心肌表現下降和心室增大。DCM的病因各不相同,從基因突變和感染性原因到心臟毒素和代謝紊亂。

新的證據表明,線粒體功能缺陷和能量消耗可能導致心力衰竭和擴張型心肌病線粒體異常包括電子傳遞鏈活性受損、離子穩態改變、代謝底物利用受損和活性氧(ROS)形成增加。線粒體ALDH2(醛脫氫酶2)以其在乙醛代謝和酒精性心肌病中的作用而聞名。越來越多的證據表明,ALDH2在氧化應激和線粒體功能障礙的調節中發揮了更大的作用,ALDH2缺乏顯著增加ROS的形成和整體心臟氧化應激,並有助於心臟損傷。然而,ALDH2在DCM中的功能和上游調控在很大程度上是不明確的。更好地瞭解這種酶可能有助於確定DCM的新治療靶點。

人類基因組產生數千個長度超過200個核苷酸的長鏈非編碼RNA (lncRNA)轉錄本,它們不編碼任何蛋白質lncRNA是一類具有多種生物學功能的轉錄本。高通量RNA測序能夠鑑定出在各種疾病發病機制中具有潛在作用的lncRNA。lncRNA透過其致癌和腫瘤抑制作用在癌症的發生和發展中發揮複雜的調節作用。一些lncRNA,如Chast, Chaer, CPR和Caren,在心血管疾病中起重要作用。lncRNA已經在動物心血管疾病模型中得到了很好的研究,但它們在人類心臟病,特別是DCM中的功能尚不清楚。

模式圖(Credit: Circulation Research)

該研究發現了一個以前未定義的與糖尿病相關的lncRNA CHKB-DT。CHKB-DT在患病人心臟組織中的抑制作用突出了其功能潛力。研究發現CHKB-DT與FUS相互作用,透過GGUG基序調節ALDH2 mRNA的穩定性。內源性CHKB-DT敲低可降低ALDH2的表達,引起線粒體功能障礙,進而導致心臟擴張和功能障礙。該研究為DCM發病機制中lncRNA對ALDH2表達的調控提供了新的見解。

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323428

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|“iNature”

End

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