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急性髓系（Acute myeloid leukemia, AML）是成年人中常見的惡性血液腫瘤之一，具有高致死率和高複發性。AML起源於正常造血幹/祖細胞惡性轉化形成的白血病幹細胞（Leukemia stem cells, LSCs）。LSCs的存在是導致AML治療抵抗和復發的關鍵因素。因此，尋找調控LSCs命運的關鍵分子並用以清除LSCs成為提高AML治療效果的重要策略。大約50%的原發AML中存在PI3K/AKT通路的異常啟用，但是不同亞型PI3K在AML中的貢獻並不清楚。PI3K特異性抑制劑在腫瘤藥物研發領域發展十分迅速，明確AML中最關鍵的PI3K亞型對實現低毒副作用的AML靶向治療具有重大意義。
近日，哈佛大學醫學院/丹娜法伯癌症研究所趙景 (Jean J. Zhao)教授團隊在Blood雜誌線上發表了題為PI3Kγ maintains the self-renewal of acute myeloid leukemia stem cells by regulating the pentose phosphate pathway的研究性論文，揭示PI3Kγ透過啟用AKT訊號增強NRF2入核轉錄調控PGD的表達，以此促進磷酸戊糖途徑和核酸合成代謝來維持LSCs的自我更新能力；並發現抑制PI3Kγ可以有效清除LSCs，延緩AML的發生發展，但不影響正常造血幹細胞的功能。
研究人員分析了AML幹細胞中各PI3K家族成員的表達情況，發現PI3Kγ的表達最為顯著。隨後利用遺傳學手段和小鼠AML模型，逐個鑑定各PI3K亞型對AML發生發展的影響，證明PI3Kγ對AML起始和維持具有不可替代的作用。更重要的是，研究人員發現敲除PI3Kγ極大降低了免疫表型和功能性LSCs的數量，抑制了LSCs的自我更新能力，促進了LSCs的分化與凋亡，但對正常造血幹細胞的功能沒有影響。為進一步解析其中的機制，研究人員結合轉錄組學和代謝組學分析以及候選訊號分子的功能驗證，發現PI3Kγ透過AKT-NRF2-PGD通路調節磷酸戊糖代謝途徑和核酸合成代謝來維持LSCs的乾性。同時，在使用人AML細胞系和AML病人細胞的體內外實驗中，研究人員也證實了下調PI3Kγ表達或藥物抑制PI3Kγ激酶活性均可有效抑制LSCs的功能，延長AML小鼠生存期。
總體來說，該工作系統性比較了Ⅰ類PI3K家族各成員在AML中的貢獻，揭示了PI3Kγ對LSCs乾性維持和代謝調控的獨特作用，不僅提示 PI3Kγ可以作為AML幹細胞的重要標誌物，也說明靶向PI3Kγ可能是一個安全有效的AML治療手段，為後續臨床試驗和設計新型PI3Kγ抑制劑提供了重要理論依據。
哈佛大學醫學院/丹娜法伯癌症研究所博士後谷浩為本文的第一作者，趙景教授為本文的通訊作者。該項研究還得到了醫學院鄭俊克教授和陳遲琪副研究員的大力幫助。
https://doi.org/10.1182/blood.2023022202
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