諸如系統性紅斑狼瘡等自身免疫病，嚴重影響人類健康。不同自身免疫病往往有不同的抗自身抗原的抗體。對自身抗原的耐受最初是如何打破才逐漸發展到臨床疾病階段，目前還沒有定論。一般認為，B細胞在發育成熟過程中會經歷兩次篩選，那些對自身抗原有強烈反應的細胞會被刪除或功能抑制，從而實現沉默耐受。但正常人或小鼠體內其實還有大約10-20%外周成熟B細胞具有一定自反應性。
生髮中心（Germinal Center, GC）是抗原刺激或微生物感染後在濾泡區出現的動態淋巴組織；其中，活化的B 細胞在濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells, TFH）的幫助下克隆擴增、進行高頻突變、經歷親和力選擇和成熟，最終形成分泌抗體的漿細胞或記憶性B 細胞。GC反應也受到濾泡（follicular regulatory T cells, TFR）的抑制。
近年來不同研究團隊發現生髮中心可以在沒有免疫接種或者明確感染的情況下產生，被稱為自發生髮中心（Spontaneous GC, Spt-GC），其程度與自免疫疾病正相關。那麼Spt-GC反應中細胞的抗原屬性如何，什麼機制控制這樣的Spt-GC至少在一開始不導致自免疫疾病？這些問題還沒有答案。
近日，清華大學免疫學研究所祁海課題組、生命科學院王建斌課題組合作，在Cell Research期刊發表了題為：B cell-reactive triad of B cells, follicular helper and regulatory T cells at homeostasis（穩態情況下針對B細胞來源的自身抗原的B細胞、濾泡輔助型和調節型T細胞）的研究論文。
該研究揭示了自發生髮中心的自抗原屬性和穩態下維持其耐受平衡的機制，為早期預防、診斷和干預自身免疫疾病提供了新的潛在靶點、生物標誌物和思路。
B細胞自身抗原誘導形成的自發生髮中心反應：特異性識別B細胞表面自身抗原（B cell derived antigens, BDAs）的B細胞（紅色）發育並進入到濾泡區，其中密集分佈著的表達自身抗原的B細胞（青綠色）激活了特異性識別BDAs的B細胞，促使其在穩態條件下形成生髮中心反應。
該論文研究透過單細胞B細胞受體（B cell receptor, BCR）和T細胞受體（T cell receptor, TCR） 測序、克隆表達技術以及多種轉基因小鼠模型探索了Spt-GC中B細胞， TFH和TFR的抗原特異性及其相互關係。作者們發現和外來抗原誘導的GC反應類似，Spt-GC反應同樣需要TFH的幫助，也被TFR抑制。而且在Spt-GC中部分B細胞能夠特異性識別B細胞來源的自身抗原（B cell-derived autoantigens, BDAs），這些自身抗原在B細胞中高表達，比如FcγRIIb分子就是其中一個自身抗原，在Spt-GC中存在特異性識別FcγRIIb的B細胞。
與此同時，研究團隊還發現Spt-GC反應中的TFH和TFR都更傾向於識別B細胞來源的自身抗原BDAs。據此，他們為自發性GC的形成提出了新的工作模型：由於B細胞和T細胞的中央耐受機制不可能完全刪除識別BDAs的B細胞和T細胞，當這些細胞來到次級淋巴器官時會 “如魚得水”，在豐富的抗原環境中接收到刺激訊號並形成Spt-GC，TFH能夠傳遞幫助訊號給Spt-GC，促進這些GC B細胞增殖並分化成為分泌自身抗體的漿細胞，而TFR則抑制Spt-GC反應，避免這樣的反應過度擴大並造成自身免疫病。換言之，既往已知的耐受機制都不能對BDA這類自身抗原產生沉默耐受。BDA的耐受是依靠一種在低水平維持的穩態免疫應答來維持的。
與這一動態平衡特點相一致，研究團隊發現在免疫接種或病毒感染後，已經存在的Spt-GC B細胞會和外來抗原引起的GC反應發生物理混合， Spt-GC B細胞分化出的漿細胞數量以及血漿抗BDA抗體滴度會明顯增加。這暗示著當有外界破壞Spt-GC反應中的平衡，Spt-GC自反應會進一步增強，導致更多識別自身抗原的抗體產生，有可能會進一步發展成疾病狀態。
總體而言，該研究揭示了B細胞來源的自身抗原是誘導自發生髮中心的重要原因，BDAs特異性的B細胞受到TFH的幫助以及TFR的抑制，這三者的平衡是維持其免疫耐受的關鍵，一旦平衡被打破，Spt-GC反應會劇烈反應併產生大量識別自身抗原的抗體，潛在地可能引起自身免疫疾病。這不僅解釋了引起Spt-GC的原因，也揭示新的外周免疫系統幫助維持自身免疫耐受的新機制，為早期診斷、預防自身免疫病提供了新的思路和潛在靶點。
清華大學祁海教授與王建斌教授為論文共同通訊作者；清華大學醫學院已畢業的林藝涵博士、萬祖蓉博士與昌平實驗室助理研究員劉波、助理研究員姚佳呈為論文共同第一作者。清華大學生命科學學院已畢業的李天奇博士、醫學院趙詠珊博士也做出了重要的貢獻。該課題得到了多方不可或缺的合作和支援，包括北京生命科學研究所隋建華教授和楊芳博士、清華大學生命科學學院劉萬里教授、中國科學院微生物所的周旭宇教授。該課題的資助來自於科技部國家重點研發專案計劃（專案2018YFE0200300）、國家自然科學基金委（專案32130037和81621002）、北京市自然科學基金委（專案5224040）、昌平實驗室、清華-北大生命科學聯合中心、北京市科學技術委員會、北京生物結構前沿研究中心以及新基石研究員專案。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-00929-0
