撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
的特徵之一是基因組不穩定性，即在細胞分裂過程中基因組發生突變的傾向增加。這種基因組不穩定性反過來觸發細胞內的固有免疫感測器，識別從細胞核洩漏到細胞質中的遺傳物質片段。這種情況在癌症治療中可能是有益的，因為它可以 導致趨化因子的釋放，招募免疫細胞進入腫瘤， 在癌細胞失控之前將其殺死。
但不幸的是，一些癌症能夠啟用免疫檢查點反應以逃逸免疫系統殺傷。近年來開發的基於免疫檢查點抑制劑的免疫療法，例如靶向CTLA-4或PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點阻斷療法（ICB），可以透過抑制免疫檢查點反應，誘導針對多種癌症型別的強勁和持久的治療效果。然而， 有相當比例的癌症患者對該療法沒有響應或產生耐藥性。
如果能在誘導癌症自主免疫刺 激 訊號的同時，限制PD-L1介導的免疫逃逸， 應該能夠 增強抗 免疫反應，實現更好的癌症治療效果。
2024年1月31日，哥倫比亞大學歐文醫學中心的研究人員在Cell期刊發表了題為：SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion 的研究論文。
該研究表明，DNA損傷應答（DDR）因子SMARCAL1透過兩種互補機制促進癌症免疫逃逸。靶向抑制SMARCAL1能夠誘導癌症自主免疫訊號，同時下調了PD-L1水平，從而對癌症造成雙重打擊，產生更好的癌症治療效果。 這些發現確定了SMARCAL1作為抗腫瘤免疫的調節器，是一個有前途的癌症免疫治療新靶點。
基因組不穩定性可以觸發固有免疫反應，促進對腫瘤的免疫排斥，然而，癌細胞往往透過過度表達免疫檢查點調節因子（例如PD-L1），來逃逸這些反應 。
在這項研究中，研究團隊透過CRISPR-Cas9基因組篩選， 發現SNF2家族DNA轉位酶SMARCAL1是一個有利於腫瘤免疫逃逸的因素，其透過雙重機制——抑制固有免疫訊號、誘導PD-L1介導的免疫檢查點反應， 發揮促免疫逃逸作用。
從機制上講，SMARC AL1限制內源性DNA損傷，從而在癌細胞生長過程中抑制cGAS-STING依賴的訊號轉導 。同時，它與AP-1家族成員JUN合作，在PD-L1轉錄調節元件上保持染色質可及性，從而促進癌細胞中PD-L1的表達 。
在黑色素瘤小鼠模型中， SMARCAL1的 缺失抑制了腫瘤細胞在基因組不穩定的情況下誘導PD-L1的能力，增強了抗腫瘤免疫反應， 並使黑色素瘤小鼠模型的腫瘤對免疫檢查點阻斷療法更加敏感。
這些研究結果表明，SMARCAL1是一個有前途的癌症免疫治療新靶點。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00010-2
