低管腔型/人2 (HER2)早期乳腺癌（EBC）患者的預後有待改善。
2024年11月6日，中山大學宋爾衛團隊在Cell Reports Medicine線上發表題為“Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study”的研究論文，這項臨床前研究和2期試驗（ChiCTR2100047233）旨在探討pyrotinib（吡咯替尼，一種泛HER酪氨酸激酶抑制劑）加化療在該人群中的療效和安全性。臨床前實驗表明，吡咯替尼聯合化療在低HER2（免疫化學[IHC] 2+/熒光原位雜交[FISH]陰性）模型中具有協同抗腫瘤作用。
48名低管腔型/HER2（IHC 2+/ FISH陰性）高危EBC患者入組接受新輔助吡咯替尼+化療（表柔比星-+多西他賽）。最終，26人(54.2%；95%可信區間[CI] 39.2% ~ 68.6%)患者達到主要終點（殘餘癌症負擔[RCB] 0/I）。21例（43.8%）患者出現≥3級的治療相關不良事件，最常見的是腹瀉（10例[20.8%]）。總之，新輔助吡咯替尼加化療對低管腔型/HER2（IHC 2+/ FISH陰性）高風險EBC患者具有令人鼓舞的療效和可控的毒性。該方案有待進一步驗證。
大約55%的早期乳腺癌（EBCs）表現出低水平的人表皮生長因子受體2 (HER2)，定義為免疫組織化學（IHC） 2+與熒光原位雜交（FISH）陰性或IHC 1+，HER2低EBC具有生物學異質性，高達90%為激素受體陽性，屬於管腔型。透過化療和內分泌治療，管腔型/HER2低EBC患者的預後得到了顯著改善。然而，儘管取得了這些進展，5年內仍有大約15%的死亡率，在那些表現出高風險臨床或基因組特徵（如TNM分期IIB/III、組織學分級III、Ki67≥20%或mamaprint高風險）的患者中，死亡率進一步加劇。
與HER2陽性EBC相比，診斷為管腔型/HER2低EBC的患者不能從傳統的抗HER2藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或曲妥珠單抗-埃姆坦辛中獲得額外的益處。此外，儘管抗HER2抗體-藥物偶聯物（ADC）曲妥珠單抗德魯西替康（T-DXd）在低HER2晚期乳腺癌中表現出令人印象深刻的反應，但其在新輔助治療低HER2EBC中的應用顯示出有限的腫瘤反應性，導致殘餘癌症負擔（RCB） 0/I率為12.1%。因此，有必要進一步探索對低管腔型/HER2型EBC患者更有效的治療方法。
文章模式圖（圖源自Cell Reports Medicine）
Pyrotinib是一種靶向HER1、HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在HER2陽性的早期和晚期乳腺癌患者中顯示出良好的療效。然而，其在HER2低EBC中的有效性仍不確定。儘管I-SPY2試驗評估了不可逆泛HER TKI奈拉替尼在HER2陰性（IHC 0、1+或2+/FISH陰性）EBC中的療效，並沒有發現額外的益處，但它並沒有專門針對HER2低乳腺癌亞組。
既往研究報道，抗HER2 TKIs的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）抗腫瘤作用可能不依賴於乳腺癌細胞的HER2表達和膜定位。除了ADCC外，TKIs還可以消除HER2與STING結合介導的免疫抑制作用。提示在HER2表達的乳腺癌細胞中，抗HER2 TKIs可能不是阻斷HER2訊號通路，而是透過其他途徑發揮抗腫瘤作用。因此，研究人員進行了一項臨床前研究和2期試驗，以探索pyrotinib聯合化療對低管腔型/HER2EBC患者的有效性和安全性的初步證據，同時也探索了潛在的生物標誌物。
參考訊息：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00554-8
