撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
過繼T細胞療法，尤其是CAR-T細胞療法，已成為血液系統惡性治療的革命性方法，在臨床試驗和真實世界應用中取得了巨大成功。然而，CAR-T細胞療法在實體瘤中的有效性仍然是一個重大挑戰。
實體瘤的特徵包括異常血管化、阻礙細胞毒性T細胞浸潤的緻密基質，以及促進T細胞耗竭的免疫抑制性腫瘤微環境。與血液腫瘤不同，在實體瘤中成功應用過繼T細胞療法需要複雜的基因操作和T細胞工程來對抗腫瘤的抑制環境。
利用細菌的固有免疫刺激特性，尤其是細菌表面的、鞭毛蛋白和肽聚糖等表面分子，為“點燃”腫瘤微環境和放大過繼轉移T細胞的治療應答提供了一種有前景的替代策略。
2024年11月22日，浙江大學李洪軍、王偉林、顧臻、丁元等人在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為： Remolding the tumor microenvironment by bacteria augments adoptive T cell therapy in advanced-stage solid tumors 的研究論文。
該研究開發了一種基於細菌的輔助方法，可增強過繼T細胞療法對的治療效果。
腫瘤內微生物與宿主腫瘤具有多方面的相互作用，並對腫瘤的進展和治療結果產生重要影響，已成為目前的研究熱點。 該領域的最新進展強調了理解腫瘤內微生物群及其宿主之間複雜關係的重要性，因為這些相互作用可產生促腫瘤和治療作用。一方面，腫瘤內微生物群透過多種機制促進腫瘤發生，它們可誘導腫瘤細胞發生突變，從而促進更具侵襲性的癌症表型的發生。慢性炎症（癌症的另一個標誌）也由腫瘤內微生物群推動，從而創造了有利於腫瘤生長和進展的環境。此外，這些微生物群還可以透過改變腫瘤微環境和促進耐藥來降低治療藥物的效果，它們還在促進轉移性微環境的形成方面發揮著關鍵作用，而轉移性微環境使癌細胞能夠擴散和定植到遠端器官。
腫瘤內微生物群具有的這些獨特性質，可以被利用以促進抗腫瘤反應。
在這項最新研究中，研究團隊發現，腫瘤內注射大腸桿菌MG1655菌株，有潛力作為一種多功能輔助治療方法，以增強過繼T細胞轉移的療效。
具體來說，腫瘤內注射大腸桿菌MG1655菌株可使腫瘤血管正常化，並將腫瘤相關巨噬細胞重程式設計為M1表型，從而產生大量趨化因子CCL5，從而促進過繼轉移的T細胞向腫瘤浸潤。在細菌治療的情況下，體內腫瘤相關巨噬細胞的清除或對CCL5的中和會導致過繼T細胞的實體瘤浸潤顯著減少。
這種由大腸桿菌佐劑和過繼T細胞療法組成的聯合療法，透過增加細胞毒性T細胞在腫瘤中的積累，有效地根除了早期黑色素瘤，並抑制了胰腺腫瘤的進展。
值得注意的是，這種雙重策略還透過誘導原位腫瘤疫苗接種來加強過繼T細胞治療的遠端腫瘤控制能力。
這一雙重治療方法包括靶向實體瘤內部的細菌和攻擊腫瘤外周的過繼T細胞療法，透過匯聚來自腫瘤組織內外的攻擊，在根除晚期腫瘤（包括黑色素瘤和肝細胞癌）方面顯示出強大的治療效果。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02028-3
