編輯丨王多魚
排版丨水成文
無限制的炎症可能會導致宿主組織損傷，甚至引發自身免疫疾病。Toll樣受體（TLR）是免疫系統中重要的模式識別受體（PRR）之一，透過識別病原體相關分子模式來啟動固有免疫反應。因此，必須精確地調控TLR及其下游訊號通路，以防止免疫應答失衡和免疫疾病的發生。然而，這一複雜網路背後的分子機制尚未完全闡明。
2024年11月25日，院士團隊在Nature Communications期刊發表了題為：Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1 的研究論文。
該研究發現，——Lnc-Atg16l1的莖環結構變化促進小鼠TLR-MyD88依賴性炎症和自身免疫反應。
這一發現為自體RNA的促炎功能提供了結構依賴性的見解，併為與TLR相關的自身免疫疾病（例如系統性紅斑狼瘡）提供了潛在的治療靶點。
TLR7是重要的TLR成員，可識別外源單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA），啟用下游固有訊號通路。TLR7啟用誘導促炎細胞因子和I型干擾素（IFN-I）的產生。然而，體內TLR7訊號的過度表達或異常啟用被發現與包括系統性紅斑狼瘡（SLE）和類風溼關節炎（RA）在內的多種自身免疫性疾病的發生發展密切相關。
因此，闡明TLR7訊號通路在體內的調控及其潛在機制對於治療這些自身免疫性疾病至關重要。TLR7可以識別外源性富含GU的ssRNA，但調控TLR訊號傳導尤其是TLR7和相關自身免疫性疾病的潛在內源性RNA尚不清楚。
長鏈非編碼RNA（lncRNA）序列多樣、結構靈活、分佈廣泛，近年來被證明在炎症中發揮重要作用。與蛋白質相比，lncRNA在細胞過程中的功能更多地依賴於包括結構在內的內在特性。之前的研究表明，RNA的結構變化在細胞中具有不同的功能結果。系統性紅斑狼瘡（SLE）患者體記憶體在多種改變（例如代謝重程式設計、表觀遺傳動力學和翻譯後修飾等）。因此，這些病理狀態有可能改變細胞內RNA的結構，進而影響TLR7訊號傳導和TLR7相關自身免疫性疾病的進展。
在這項最新研究中，研究團隊使用iCLIP-seq和功能分析鑑定了一個與TLR7結合的lncRNA——Lnc-Atg16l1，它可以促進TLR7和其他MyD88依賴的TLR訊號傳導。
該研究證明Lnc-Atg16l1可以與活化的TLR7結合，並透過促進TLR7和MyD88的相互作用增強TLR7訊號通路和炎症。該研究進一步揭示了Lnc-Atg16l1的莖-環結構（stem-loop structure）改變在促進TLR7訊號傳導中發揮重要作用，並在系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中得到了證實。
綜上所述，該研究揭示了自身RNA結構如何影響固有感受器觸發固有反應和自身炎症的一般機制，併為控制TLR相關自身免疾病提供了潛在策略。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54674-4
