撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
轉移是導致相關死亡的主要原因，是管理癌症患者的一個緊迫的醫療挑戰。 在卵巢癌病例中，迴圈癌細胞首先從血流、淋巴血管系統和/或腹腔液中的流體環境中滲出，然後到達遠端器官。由於高機械應力和立即暴露於免疫監視和宿主器官後的清除，轉移性外滲是一個低效的過程，只有一小部分癌細胞成功侵入目標組織實質。
癌細胞的各種內在特徵和外在因素是實現外滲的必要條件，包括細胞運動性增強、癌細胞膜內脂質相行為改變，以及趨化因子、趨化因子受體和細胞-細胞黏附分子的改變。然而，我們對支援癌細胞轉移性外滲的脂質組的特徵仍然知之甚少。
2024年11月25日，西湖大學鄒貽龍、王曦團隊合作，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究論文 。
該研究揭示了多種癌症的轉移潛能和鐵死亡易感性之間的相關性，轉移的癌細胞具有更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪酸脂質（PUFA-Lipid）含量。 該研究發現ACSL4是一種促血行轉移因子，透過增強膜流動性和細胞侵襲性促進轉移性外滲 。而ACSL4還透過促進多不飽和脂肪酸（PUFA）向醯基輔酶A（acyl-CoA）的酯化發揮促進鐵死亡的作用。 該研究還發現， 多不飽和脂肪酸脂質在促轉移的同時，依賴ECH1等限速酶，因此，共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉移。
總的來說， 該研究揭示了多不飽和脂肪酸脂質在腫瘤進展和轉移中的雙重功能，為開發靶向腫瘤轉移的新型藥物奠定了基礎。
由於選擇壓力，到達遠端器官的癌細胞可能繼承了在迴圈和外滲期間最適合生存的脂質代謝特徵；然而，這種脂質程式如何支援宿主組織微環境中重新啟用的增殖仍然未知。
為了形成宏觀轉移灶，癌細胞在低營養可利用性的靶器官微環境中採用多種策略來滿足高能量需求，包括啟用線粒體生物發生和氧化磷酸化。
β-氧化是脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之間斷裂，生成乙醯輔酶A（CoA），和較原來少兩個碳原子的脂肪醯輔酶A。β氧化以高通量的乙醯輔酶A（CoA）為線粒體提供燃料，因此在支援體內癌細胞生長中發揮關鍵作用。然而，在傳播的癌細胞中，發生β-氧化的脂肪酸的來源仍然缺乏表徵。
在這項最新研究中，研究團隊透過查詢泛癌症表型資料庫，包括癌症轉移圖譜（MetMap）資料集和癌症治療反應入口網站（CTRP）中的泛癌細胞系的化合物敏感性資料集， 該研究發現，在一些癌症譜系中（包括卵巢、肝臟和頭頸部癌）高轉移潛能與誘導鐵死亡的易感性相關。利用從卵巢癌患者的原發灶和轉移灶中新鮮分離的癌細胞進行的化合物敏感性分析證實，轉移性腫瘤細胞的鐵死亡易感性和多不飽和脂肪酸（PUFA）-脂質含量升高。
接下來，研究團隊進行了兩輪體內克隆篩選，建立肝、肺轉移效率較高的卵巢癌遠端轉移小鼠模型。隨後的體內CRISPR篩選發現了多個轉移前代謝基因，包括參與NAD生成的NMNAT1和參與PUFA-脂質生物合成ACSL4。ACSL4透過增強膜流動性和促進遷移來特異性介導血源性播散過程中的轉移性外滲。值得注意的是，ACSL4作為脂質代謝酶，透過促進多不飽和脂肪酸（PUFA）向醯基輔酶A（acyl-CoA）的酯化，從而促進鐵死亡。 此外，高PUFA-脂質的轉移細胞依賴於不飽和脂肪酸 （UFA） 的β-氧化在腫瘤微環境中生存。
研究團隊還發現，上述特性可透過抑制參與C=C雙鍵移位的限速酶——MDH1、ABHD6、ECI1或ECH1——來限制腫瘤的生長，為透過β-氧化和三羧酸迴圈途徑分解UFA做準備。在卵巢癌和黑色素瘤肺轉移模型中，聯合抑制ECH1和ACSL4以阻斷UFA代謝的兩個步驟可協同抑制轉移。
該研究的核心發現 ：
泛癌表型資料探勘揭示轉移-鐵死亡敏感性之間的相關性；
聚焦代謝的體內CRISPR篩選揭示了ACSL4的促轉移作用；
ACSL4透過增強膜流動性和侵襲性促進轉移性外滲；
高不飽和脂肪酸脂質 的 腫瘤細胞依賴於ECH1等限速酶進行β-氧化和轉移；
共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉移。
總的來說，該研究指出，卵巢癌進展依賴於不飽和脂肪酸至少兩種看似獨立的功能，包括其氧化以產生能量，以及併入磷脂以增強膜流動性、遷移潛能和外滲效率。這項研究為發生在卵巢和其他部位的轉移性癌症提出了一種潛在的聯合治療策略。
值得一提的是，該論文是國內首篇鐵死亡研究的Cell論文，此前，國內鐵死亡研究領域只有一篇 CNS 主刊論文——
2024年1月31日，同濟大學醫學院/附屬第十人民醫院王平教授團隊在Nature期刊發表論文，發現並揭示了遠端膽固醇合成通路關鍵酶透過調控7-脫氫膽固醇（7-DHC） 的水平來調控鐵死亡敏感性的機制，提出了透過藥物調控7-DHC水平是一種有前途的治療癌症和的新策略 。
西湖多維動態代謝組學核心實驗室主任鄒貽龍博士和西湖基因組學與生物資訊學核心實驗室主任王曦博士為論文共同通訊作者，西湖實驗室助理研究員王煜棋博士、西湖大學博士生胡鋩澤及南京市婦幼保健院/南京醫科大學附屬婦產醫院曹劍醫生為論文共同第一作者。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01270-4
