撰文 | 阿童木
幹細胞的異質性與其所處的微環境或“龕位”（niches）息息相關【1】。這一觀點在多個組織中得到了驗證，包括大腦、胃腸道、肝臟、肺和骨髓【2】。然而，不同研究對造血幹細胞（HSCs）定位的認知存在一定差異。例如，早期研究認為 HSCs 主要分佈在骨內膜附近的成骨細胞區域，而近期研究則指出，HSCs 更常見於中央骨髓竇道，甚至可能與骨髓小動脈或幹骺端的 H 型血管共定位【3,4】。目前尚不清楚這些分歧是否反映了 HSC 內在的層級結構（hierarchical structures），以及這些結構是否與其免疫學特性存在關聯。
某些組織（如睪丸、胎盤和毛囊）已被證明具有免疫豁免（immune-privileged）功能【5】。這些免疫豁免部位透過多種機制保護幹細胞免受免疫系統攻擊，使異基因或異種移植物在無外源性免疫抑制的情況下得以長期存活。然而，幹細胞是否普遍具備免疫抑制特性仍有待明確，但現有研究表明HSCs 顯示出一定的免疫豁免性。例如，骨髓中的 HSCs 常與 FOXP3+ 調節性 T 細胞（Treg）共定位，這些 Treg 高表達 HSC 標誌物 CD150，並促進異基因 HSC 在免疫正常小鼠體內長期存活【6】。儘管如此，HSC 的免疫豁免特性究竟由其內在異質性決定，還是源於特定的微環境，目前尚無定論。
近日，哥倫比亞大學Joji Fujisaki實驗室領銜在Nature雜誌發表了題為Bone marrow niches orchestrate stem-cell hierarchy and immune tolerance的研究文章。該研究發現，骨髓微環境中的HSCs存在一種新的層級結構，這種結構對幹細胞的再生潛力和免疫豁免能力有重要影響。研究表明，高度免疫豁免的 NOhi HSCs 定位於含有特殊纖毛內皮和免疫檢查點分子 CD200大量表達的毛細血管中，透過 IFT20、eNOS 和自噬訊號共同調控其再生功能及免疫保護；而免疫豁免性較低的 NOlow HSCs 則定位於其他已知 “龕位”。這一發現揭示了微環境對幹細胞層級和免疫耐受的全新調控機制，為幹細胞移植和免疫治療提供了新視角。
作者首先透過 NO 探針 (DAF-FM) 評估 了B6 小鼠骨髓HSC 的 NO 水平，發現 NOhi HSC 佔 CD150+CD48−LIN−SCA1+KIT+ HSC 的 10–15%，且 NO 水平顯著高於 NOlow HSC 和其他骨髓細胞群體。除了 NO 水平顯著升高外，NOhi HSC還顯示出一系列獨特特徵：大量表達免疫調節分子（如 CD200R 和 eNOS）、更高的靜止性和顯著的晚期重建能力。即便在競爭性骨髓移植條件下，這些細胞仍保持靜止狀態，並在連續移植中展現強大的再生潛力。此外，NOhi HSC 可生成 NOhi 和 NOlow HSC，而 NOlow HSC 僅能生成多能祖細胞。透過 C1q 標誌物進一步富集後，NOhi HSC 在無 NO 染料情況下展現更強的造血重建能力。
隨後在對骨髓血管系統的表徵中，作者利用 3D 雙光子共聚焦顯微鏡和整體成像方法發現，功能強大的NOhi HSC 定位於 CD200hi 毛細血管，而功能較弱的 NOlow HSC 則分佈於 H 型或竇狀血管。這表明CD200hi 毛細血管在 HSC 龕位異質性形成中的關鍵作用及其獨特分佈模式。
進一步研究顯示，血管內 CD200 和 IFT20 是維持 NOhi HSC 池的關鍵因子，透過調控 CD200R 訊號，直接影響 HSC 的再生能力。與此同時，eNOS 和自噬訊號共同參與了 NOhi HSC 的代謝穩態維持。此外，血管中的IFT20的作用也可能與維持血管完整性、組織化以及與CD200訊號的反饋機制有關。這些機制共同強調了內皮細胞纖毛、血管訊號和免疫微環境在維持HSC穩態和再生能力中的協同作用。
透過解析 NOhi HSC 在移植中的免疫保護機制，研究發現NOhi HSC中免疫抑制分子表達顯著上升，並在 CD200hi 毛細血管區域產顯著的免疫保護效應，尤其在同種異體小鼠中表現尤為突出。此外，CD200 和 PD-L1 等免疫檢查點分子透過維持 Treg 細胞池，促進 HSC 的免疫耐受，提高了移植成功率。而靜脈注射 CD200hi 毛細血管細胞可以改善同種異體 HSC 移植的效果。此外，儘管 Treg 對微環境有顯著影響，但敲除 Cxcr4 並未改變 NOhi HSC 池的丰度，表明Treg細胞不是直接控制NOhi HSC池的關鍵因素。整體上看，微環境中的免疫調節分子可能起到了補償作用。
綜上所述，本研究揭示了骨髓中造血幹細胞（HSCs）的層級結構及其免疫耐受機制。研究發現，高免疫豁免的 NOhi HSCs 定位於特殊的 CD200hi 毛細血管微環境，透過 IFT20、eNOS 和自噬訊號調控再生能力及免疫保護；而免疫豁免性較低的 NOlow HSCs 則分佈於其他龕位。高度免疫豁免的 NOhi HSCs 及其獨特的微環境特徵（包括高靜止性、晚期重建能力和免疫抑制分子高表達）的發現，為幹細胞移植和免疫治療提供了新方向。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08352-6
製版人：十一
參考文獻
1. Jones, D. L. & Wagers, A. J. No place like home: anatomy and function of the stem cell niche.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.9, 11–21 (2008).
2. Comazzetto, S., Shen, B. & Morrison, S. J. Niches that regulate stem cells and hematopoiesis in adult bone marrow.Dev. Cell56, 1848–1860 (2021).
3. Calvi, L. M. et al. Osteoblastic cells regulate the haematopoietic stem cell niche.Nature425, 841–846 (2003).
4. Shen, B. et al. A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis.Nature591, 438–444 (2021).
5. Niederkorn, J. Y. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege.Nat. Immunol.7, 354–359 (2006).
6. Hirata, Y. et al. CD150high bone marrow Tregs maintain hematopoietic stem cell quiescence and immune privilege via adenosine.Cell Stem Cell22, 445–453 (2018).
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