撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
隨著全球老齡化浪潮加劇，等神經退行性疾病的發病率隨之逐年上升。因此，探究衰老與神經系統之間的關聯也成為了當下的熱門研究領域。值得關注的是，衰老被認為與線粒體功能受損相關。然而，衰老是否會透過影響神經元的線粒體來驅動“大腦衰老”，仍有待充分闡明。
2024年12月20日，浙江大學醫學院馬歡教授團隊在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice 的研究論文。
該研究發現，促進神經元活性驅動的線粒體DNA轉錄，可以改善老年小鼠認知能力。這一發現揭示了與衰老相關的認知能力下降的潛在靶標，為抗衰老研究和治療指明瞭新方向。
線粒體（mitochondrial）是細胞的能量工廠，它透過氧化磷酸化（OXPHOS）產生細胞中的能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP），為神經元和突觸功能提供動力。不僅如此，線粒體還是一種半自主細胞器，包含它們自己的基因組——線粒體基因組（mtDNA），與細胞中的許多生命活動密切相關。
大腦衰老是一個以突觸功能和線粒體效能下降為特徵的多方面過程。隨著年齡增長，大腦神經元中的線粒體基因組（mtDNA）轉錄水平下降，這一現象與突觸和神經元功能的下降相一致。然而，在大腦的資訊處理過程中，線粒體基因的表達是如何被調節的尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊旨在探討神經元和突觸的興奮是否以轉錄依賴的方式調節線粒體基因的表達。透過揭秘這種興奮依賴性線粒體基因轉錄偶聯（E-TCmito），可以為涉及認知衰老的關鍵因素之間的複雜相互作用提供見解。
研究團隊首先證明，神經元和突觸活性可以增強興奮性神經元的mtDNA表達，這是一個由活性依賴性線粒體鈣離子內流（[Ca2+]mito）和涉及線粒體鈣離子-鈣調素依賴性蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反應元件結合蛋白（CREBmito）的轉錄控制機制介導的過程。
由神經元和突觸活性驅動的年齡依賴性mtDNA表達
具體來說，神經元啟用透過CaMKIImito以一種活性依賴的方式誘導線粒體鈣單轉運體（MCU）的磷酸化，從而前饋調節[Ca2+]mito。與之相反，這種活性依賴的過程透過磷酸化轉錄因子CREBmito來控制mtDNA的轉錄和表達。
因此，E-TCmito重新利用傳統上與細胞核興奮-轉錄耦聯（E-TCnuc）相關的分子來調節線粒體DNA轉錄，這些分子可以在與突觸啟用密切相關的樹突狀區域特異性招募。
衰老過程中活性依賴的線粒體鈣內流及其在E-TCmito中的重要作用
進一步研究顯示，無論是在體外細胞模型和體內動物模型中，阻斷E-TCmito都會損害神經元和突觸活性驅動的mtDNA的轉錄表達，並嚴重破壞神經元能量儲備，降低滿足突觸需求的電生理能力。
這種E-TCmito調節機制提供了關鍵的反饋控制，以保持突觸的韌性應對挑戰，並在記憶過程中發揮至關重要的作用。
E-TCmito在活性變化中調節線粒體和突觸韌性
值得一提的是，老年小鼠表現出活性依賴的線粒體鈣訊號和mtDNA表達減少，表明E-TCmito與年齡密切相關。此外，在老年小鼠中表達一種組成型活性形式的CREBmito可以恢復神經元和突觸活性驅動的mtDNA表達，增加神經元能量儲備，增強記憶表現。這一發現揭示了一種能夠緩解年齡相關認知衰退的潛在治療策略，也為“多思考，幫助大腦抗衰老”提供了理論支援。
E-TCmito在體內的作用及其恢復老年大腦功能的潛力
總的來說，馬歡教授團隊這項發表於Science的研究揭示了E-TCmito在調節線粒體基因表達以響應神經元和突觸活動的關鍵作用，並表明E-TCmito的功能不同於經典的細胞核興奮-轉錄偶聯（E-TCnuc）。這一發現強調了年齡依賴性E-TCmito如何維持神經元能量儲備，維持突觸韌性，並透過以活性驅動的方式調節線粒體來支援記憶。
研究模式圖：透過年齡依賴性E-TCmito將線粒體基因轉錄與認知活動聯絡起來
更重要的是，這項研究成果表明，靶向E-TCmito可以提供一種潛在治療方法來對抗年齡相關認知能力下降，為未來研究大腦衰老和神經退行性疾病開闢了全新的、有價值的研究領域。
論文通訊作者馬歡教授表示，整個研究經歷了7年的反覆探索和試驗，從推測出機制到出現行為學上的認知能力改善，這些結果讓團隊成員都非常興奮。相關臨床轉化研究和藥物開發正在進行中，前期結果尤其是針對神經退行性疾病的效果令人鼓舞。
浙江大學腦科學與腦醫學院馬歡教授課題組李雯雯副研究員（附屬精神衛生中心）和李加瑞博士研究生為論文共同第一作者，馬歡教授為唯一通訊作者，該研究還得到了胡海嵐教授、李濤教授、段樹民院士、陳佺教授等人支援和幫助。
論文連結：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547
