塑膠的廣泛應用極大程度推動了工業化文明和社會經濟的發展，這也導致了微塑膠（MPs）和奈米塑膠（NPs）在人類生活環境中無處不在，造成嚴重的環境汙染問題。現有的研究表明，人類每週微塑膠顆粒的攝入量在0.1至5克左右。為了減輕塑膠汙染，人們引入了生物可降解塑膠作為傳統石油基塑膠的環保替代品。聚乳酸（PLA）是全球生產和消費最多的生物可降解塑膠，廣泛用於食品包裝、一次性餐具的製造和作為生物醫學遞藥的載體。儘管PLA被認為是“生態友好”型塑膠，但是在人類和小鼠模型研究中發現，PLA的攝入會引發炎症，同時PLA會比傳統石油基塑膠產生更多的MPs，這意味著其潛在的隱患更大。因此PLA暴露對人體健康的毒理學效應值得深入研究，特別是當前學界仍然缺乏其對生殖系統毒性作用的認知。
2025年1月27日，北京大學第一醫院姜輝教授團隊在材料領域權威學術期刊《ACS Nano》（IF:15.8）上線上發表題為“Polylactic acid micro/nanoplastic exposure induces male reproductive toxicity by disrupting spermatogenesis and mitochondrial dysfunction in mice”的研究論文，揭示了聚乳酸微/奈米塑膠對雄性小鼠生殖系統的毒性作用，且毒性機制可能與傳統石油基微塑膠一致，為生物可降解塑膠的環境風險評估提供理論依據，該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等專案的資金支援。
不孕不育症是一個全球性的公共衛生問題，是僅次於癌症和心血管疾病的全球第三大頑固性疾病。弱精症是導致男性不育的主要因素之一，而環境汙染被認為是造成男性生育力下降的重要因素，這使得環境汙染物對生殖健康的影響成為一個廣泛關注的熱門話題。研究團隊之前的研究已經證實了男性生殖系統中存在微塑膠，而傳統石油基聚苯乙烯（PS）微塑膠也被證實可引起人類男性青春期前睪丸損傷並威脅生育能力，但PLA對男性生殖功能影響的研究仍處於空白。為此，該研究團隊透過對小鼠進行為期56天的重複劑量口服毒性研究，使用了環境相關劑量（10 mg/kg/d、100 mg/kg/d）和危害識別劑量（1000 mg/kg/d）的聚乳酸微米塑膠（PLA-MPs），探討了PLA-MPs暴露對雄性成年小鼠的生殖毒性損傷作用。體內熒光成像和透射電鏡顯示，PLA-MPs進入小鼠體內後可透過血液系統穿透血睪屏障進入睪丸微環境中，並在小鼠睪丸內大量積聚，誘導顯著的生殖毒性，包括精子數量減少、活力降低、畸形率升高以及性激素水平紊亂等。此外，實驗還發現PLA-MPs會導致大量生精小管退化、生殖細胞脫落、生殖上皮組織紊亂等組織病理學變化。特別是睪丸內生精空間增大，一些生精小管中的精子完全消失，表明睪丸結構被嚴重破壞。這些變化加強了研究團隊對暴露於PLA-MPs會誘導小鼠雄性生殖毒性的推測。
線粒體結構的改變是環境汙染物誘發毒性的重要機制，而線粒體功能障礙被認為是微塑膠誘導毒性的關鍵機制。研究團隊發現，PLA-MPs暴露後可被細胞內化並線上粒體中積聚。內化的PLA-MPs會引起線粒體的形態改變，如腫脹、大小增加、空泡化增加和管狀嵴形成等，並出現線粒體自噬體。ROS是細胞氧化應激的重要指標，微塑膠對ROS的積累和生成具有劑量依賴性，ROS產生升高引起的線粒體功能受損會進一步加劇氧化應激，形成線粒體持續損傷的惡性迴圈。因此，研究人員檢測了氧化應激相關指標，發現它們暴露於PLA-MPs會誘發氧化應激代謝產物顯著增加。細胞內ROS水平的增加和線粒體形態的變化，以及氧化應激的加劇，促使研究團隊進一步去探究PLA-MPs暴露對細胞線粒體功能的影響。研究團隊透過評估了精母細胞GC-2的Ca2+水平、ATP生成和線粒體膜電位（MMP）等線粒體功能指標，來評估PLA-MPs對線粒體完整性和功能的影響及其相關機制。研究團隊發現，PLA-MPs暴露導致GC-2細胞中MMP和ATP水平降低，同時顯著增加Ca2+訊號。這表明，線粒體功能障礙可能是PLA-MPs暴露後的一個敏感指標。
線粒體鞘是精子鞭毛的一部分，在維持精子活力方面起著至關重要的作用，其結構異常可導致男性不育。為探討PLA是否侵入小鼠精子並造成線粒體鞘損傷，研究團隊採用透射電鏡觀察小鼠精子中段超微結構。正如研究團隊預期的那樣，PLA- MPs暴露後，一定數量的奈米級PLA顆粒附著在精子中段。特別是，PLA-NPs顆粒甚至可以穿過精子內部到達線粒體鞘，並參與了線粒體解體的過程。此外，PLA還破壞了精子內部的氧化還原穩態並觸發氧化應激，造成精子線粒體結構與功能的損傷。
為了進一步探究PLA-MPs引起生殖毒性的分子機制，研究人員對高劑量暴露組小鼠的睪丸組織進行了轉錄組學分析。結果顯示，PLA-MPs顯著下調了多種與精子發生相關的關鍵基因（如C3、Pde7b、Wt1和Dkk3），並影響了鈣離子轉運等與線粒體功能密切相關的通路。這些結果表明，PLA-MPs透過抑制精子發生關鍵基因的表達，導致精子質量下降並加劇生殖毒性效應。
工業化的快速發展，給人類帶來了環境和生活方式的改變，MPs汙染對人類健康造成了嚴重威脅，特別是嚴重影響了男性生殖健康。在該研究中，研究團隊首次報道了PLA對雄性小鼠的生殖毒性，並證明PLA-MPs暴露後會穿透BTB、侵入睪丸微環境，在睪丸組織內蓄積；同時誘導小鼠睪丸的氧化應激水平升高、血清生殖激素水平降低，導致小鼠睪丸發育障礙。此外，PLA-MPs降解成的奈米塑膠會侵入精子線粒體鞘，破壞線粒體結構，提示線粒體功能障礙是PLA誘導生殖毒性的潛在機制和早期關鍵影響。總之，這項研究加強了生物可降解微塑膠對人類健康毒理學影響的認識，為評估生物可降解塑膠的健康風險提供新見解。PLA作為一種常用的“環保”塑膠，其在人體內的生物轉化、生物分佈和毒性的影響值得更多的關注。
北京大學第一醫院姜輝
北京大學第一醫院姜輝、北京大學第三醫院張哲、中國科學院生態環境研究中心李圓圓為論文共同通訊作者，北京大學第一醫院博士生趙乾程為論文第一作者、北京大學第一醫院博士後方子水和北京大學第三醫院王鵬程為並列第一作者）
來源：高分子科學前沿
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