兒童結核病大多隱匿發展、難以診斷，臨床醫生如何有效診療？
撰文丨燕小六
責編丨汪航
“我們最近在關注兒童結核病，發現很多過往被漏診、誤診的病例……”11月初，浙江大學醫學院附屬兒童醫院（以下簡稱浙大兒院）感染科主任黃麗素主動聯絡“醫學界”，講述了她的臨床發現。
幾乎同時，世界衛生組織（WHO）釋出最新報告，結核病再度成為傳染病相關死亡的首要原因。2023年全球新增確診病例820萬例，創下1995年開啟全球監測以來的最高紀錄。
浙大兒院感染科主治醫師李嫣認為，雖然我國兒童結核病防控取得一定成效，但疾病負擔仍然較重。“秋季開學後，收到好幾例反覆發燒的轉院患兒，結果在我們這兒被確診結核病。”
由於早期症狀不典型、接觸史追蹤困難，兒童結核病大多隱匿發展，很難做到因症就診。每次遇到不明原因發熱或咳嗽的孩子，黃麗素等醫生都格外小心……
浙江大學醫學院附屬兒童醫院感染科開展科室討論。圖源/受訪者
隱匿感染者
結核病患兒童童（化名），就是差點被“漏掉”的孩子。
1個月前，他沒有明顯誘因的開始發熱，最高燒到38.9℃，時不時乾咳幾聲。父母帶他到當地醫院就診。綜合檢查顯示，白細胞、CRP高，胸部CT提示右肺中葉實變伴肺不張。
當地醫生最初考慮是重症肺炎，開了頭孢他啶、阿奇黴素靜滴。用藥5天后，童童的體溫稍有好轉。
“像這種發燒、咳嗽一週多，影像學提示大葉性肺炎，臨床往往首先考慮支原體等非典型性病原體感染。”李嫣解釋。
但當地醫生心存懷疑。童童用藥後一直沒有完全好轉，仍有陣發性咳嗽，他們建議轉至浙大兒院進一步問診。
黃麗素介紹，在浙大兒院，針對不明原因的持續發燒或咳嗽，且經過常規抗菌藥物治療但效果不明顯的患兒，就會考慮排查結核病，“因為非典型的兒童結核病在臨床非常多見。”
相較於成年人，兒童結核病的臨床表現多樣，0-12個月的患兒和10歲以上患兒的表現可能完全不同，普遍缺乏咳嗽、發熱、體重下降等典型症狀，容易被誤認為普通感冒等。
“我們遇到過只咳嗽不發燒的患兒，還有隻發燒但沒其他症狀的。”李嫣對一名體形消瘦的結核病患兒印象深刻，家裡人一直以為他是脾胃不好，餵過不少開胃藥。
發現不易，臨床漏診、誤診隨之增加。WHO在2023年版“消除兒童和青少年結核病路線圖”中指出，15歲以下兒童結核病的誤診、漏診率達40%，5歲以下者甚至高達69%。
一項針對溫州地區324例學齡期兒童結核病患兒的分析顯示，明確診斷最長時間為6個月，延誤診斷132例（佔40.7%）。
延遲發現意味著延遲治療，患者可能在環境內長期排菌，使群體傳播危險性大大增加。
浙大兒院目前接診的兒童結核患者主要集中在兩個年齡段，5歲以下幼兒和10-16歲。“前者是因為免疫系統發育不成熟，對結核桿菌的抵抗力較低。後者則是因為社交活動增多，學校、課外班等密閉場所內的接觸風險增高，導致感染風險上升。”黃麗素說。
“2017年，我國肺結核報告發病患者83萬例，新發學生患者例數佔全國4.87%。從資料看，雖然校園不是肺結核的高發地，但學校發生結核病疫情影響面大，容易構成公共衛生事件……”復旦大學上海醫學院基礎醫學院教授高謙在其文章中指出。
圖源/受訪者
更適合孩子的診斷方法
“除了症狀不典型、易被忽視，有些孩子做檢查了，也可能查不出。”黃麗素告訴“醫學界”，兒童結核病診斷存在難點，不同方法各有短板。
比如，結核菌素皮膚試驗（TST）在兒童中運用較廣，其成本低、操作性強，只需在手臂處注入少量試液，觀察72小時的區域性皮膚反應即可。但它易受到接種疫苗等免疫反應干擾。WHO認為可以用它識別感染者，“是一種篩查手段。”李嫣說。
目前，結核病診斷主要以病原學檢測為主，常用方法包括痰塗片顯微鏡檢查、細菌分離培養檢測、分子生物學檢測。有時，醫生會參考胸片、CT等影像學以及氣管鏡檢查等，完成輔助診斷。
“小孩子不會主動咳痰，很難做痰塗片。就算是十四五歲的孩子，很多時候都是在盲取。”李嫣解釋，即使獲得痰樣本，兒童的結核菌負荷通常較低，結果也經常不準。
有時，浙大兒院感染團隊會用晨間空腹胃液抽取、支氣管灌洗等方式取樣。這些檢查需要家長高度配合，醫護須經過專業訓練。
細菌培養的準確性高於痰塗片，但它出結果的週期長達月餘。“在培養期間，針對高度疑似的孩子，我們會提出預防性用藥。如果孩子症狀重，父母接受度、治療積極性就高，否則會很猶豫。”李嫣說。
給患兒做肺部影像學診斷，也頗具挑戰。黃麗素髮現，兒童肺結核的胸片通常表現為肺門淋巴結腫大或肺不張，不像成人那樣有典型的肺部浸潤或形成空洞。
前文所述童童就是例子。確診前，他的肺部影像學呈現一大片白色，很像肺炎導致的“白肺”。
童童的影像學結果提示肺部呈現一大片白色狀態，也就是俗稱的“白肺”。圖源/受訪者
為提高準確率、縮短診斷週期，浙大兒院會在傳統方法基礎上，聯合使用結核感染T細胞斑點試驗（T-spot）、結核分枝桿菌及利福平耐藥基因檢測（Gene Xpert）等手段。
後者屬於分子生物學檢測，旨在檢測臨床標本中特異性的核酸。它的首要優勢是“快”，從接收樣本到出結果，大概就3小時。其次，敏感性較高，少量細菌也能檢出病原體。再次，既能鑑定結核菌，還能發現是否耐藥。
WHO最新建議將Xpert等快速分子檢測，作為有結核病體徵、症狀者的初始診斷檢測方法，“將促使早期發現結核病，能在耐藥結核病方面取得重大改進。”
但它也不是萬能的。其診斷準確率約70%，需要昂貴的儀器和試劑耗材，屬於自費專案，針對兒童不同型別肺外結核等資料有限。目前，相關技術在我國的推廣、應用受到一定限制。
2023年11月24日，華東地區首個兒童結核病艾滋臨床病診治中心在浙大兒院掛牌，面向全國接收相關疾病患兒。圖源/受訪者
篩查方法待革新
童童做了多項檢查。最終，浙大兒院團隊經支氣管灌洗液取出樣本，用Xpert證實了結核分枝桿菌核酸陽性。結核病被證實了。
此時，距離童童出現症狀已有十多天。“他的感染時間一定遠遠早於症狀出現。”李嫣說。
通常情況下，結核病是一種慢性傳染病。健康人感染後，一生中會有5%-10%的機率發病，變為活動性結核。約60%-90%的結核病患者是在感染後2年內發病。
2023年11月下旬，華東地區首個兒童結核病艾滋臨床病診治中心在浙大兒院掛牌。截至當時，該院兒童結核門診接診153人次，收治包括極低體重早產兒（1600g）合併先天性結核病等複雜高難度病例。
黃麗素介紹，兒童肺結核通常預後良好，在早期診斷、及時和規範治療的情況下，大多能完全治癒。若長期延誤診斷，尤其是5歲以下幼童，容易發展為嚴重的結核病型別，如結核性腦膜炎或粟粒性肺結核等。這可能導致長期神經系統損傷或其他併發症，甚至死亡。
“核心是要及時發現、阻斷傳播。”黃麗素說，主動篩查策略對降低兒童結核病的發病率等，意義重大。
李嫣認為，主動篩查分成兩個層面。第一是家庭內部積極、主動發現。“兒童結核病的主要感染來源是家庭中的結核病患者，尤其是父母、祖父母等密切接觸者。應該教育家長了解結核病的症狀、傳播途徑及防護措施，理解堅持抗結核治療的重要性。”
要鼓勵家裡的成年人做好肺結核篩查。有時，老慢支、肺結節等表現可能會混淆視聽，掩蓋結核病的真相。
圖源/受訪者
第二，社會層面要加強篩查意識。
2020年10月，國家衛健委和國家教育部聯合印發《中國學校結核病防控指南(2020年版)》，明確將新生入學、教職工的結核病篩查納入必檢專案。對幼兒園到高中生，體檢方法包括常規體檢，瞭解家族史、接觸史，進行TST或干擾素釋放試驗（IGRA）。對有肺結核可疑症狀或TST檢測強陽性者，加查一個胸部X光片。
李嫣介紹，隨著臨床研究不斷深入，兒童結核病篩查思路也在革新。浙大兒院一直想把基於糞便的檢測用到結核病篩查中，家長、孩子都更容易接受。
2020年，中華醫學會結核分會候任主委盧水華教授團隊在全球範圍內率先提出並驗證了基於糞便樣本的兒童肺結核診斷策略。結果顯示，在呼吸道標本獲取困難時，基於糞便標本的Ultra試驗可以作為替代檢測手段。
還有報道指出，皮試試劑、尿液診斷等革新專案也在推進，未來有望實現患兒自測診斷結核病。
此外，黃麗素提醒，卡介苗保護力具有侷限性，隨著年齡增長，疫苗的保護效力逐漸減弱。即使接種過疫苗，兒童仍然可能感染結核病。營養不良或其他免疫功能低下孩子的易感性會進一步提升。“即便接觸少量結核菌，也可能迅速發展為活動性結核。”
參考文獻：
1.董智強, 等. 2006—2020年廣州市兒童肺結核流行特徵及變化趨勢. 中國感染控制雜誌. DOI:10.12138/j.issn.1671-9638.20218422
2.結核病. WHO
3.餘剛,等. 溫州地區324例學齡期兒童結核病住院患兒的臨床特徵分析. 中華傳染病雜誌. DOI10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2018.01.011
4.劉芳,等. 兒童結核病診斷與治療面臨的問題與思考. 中華實用兒科臨床雜誌. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220124-00089
5.中國學校結核病防控指南（2020 年版）
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：莉莉
值班編輯：文慧
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