自古以來，長壽一直是人類追求的目標。隨著醫學科技的發展，圍繞衰老幹預的研究也在不斷深入，為人類帶來新的希望和可能性。
先前已有研究表明，組織之間的通訊功能障礙是與年齡相關生理衰退的“導火索”，會引發一系列衰老表型，嚴重影響健康壽命。目前已有研究證實，下丘腦是哺乳動物的“衰老控制中心”，其透過和組織之間的“通訊”來抵消與年齡相關的生理衰退，從而延長壽命。
近期，美國聖路易斯華盛頓大學醫學院Shin-ichiro Imai教授團隊發現了下丘腦中的一種神經元亞群能夠透過“下丘腦-脂肪組織”訊號通路調控小鼠的衰老和壽命，啟用並維持該訊號通路可以顯著減緩衰老、延長壽命，為今後開發衰老幹預措施提供了一種新策略。
目前，這項研究成果已經以“DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication”為題發表在Cell Metabolism上。
（來源：Cell Metabolism）
眾所周知，下丘腦透過垂體調控各種激素的產生並控制指向外周器官的自主神經系統，包括骨骼肌、肝臟、脂肪、腸道等多種器官組織。
此前，Shin-ichiro Imai教授團隊基於小鼠模型研究發現，下丘腦中的哺乳動物NAD+依賴性蛋白脫乙醯酶 SIRT1，特別是下丘腦背內側核和外側核（分別為 DMH 和 LH），在延緩衰老和延長壽命方面發揮關鍵作用，同時，外周組織和器官分泌的細胞因子在維持下丘腦功能和延長壽命方面也發揮重要作用。
控制小鼠衰老和壽命的一個關鍵分泌因子是細胞外菸醯胺磷酸核糖轉移酶（eNAMPT），其透過 SIRT1/NAD+介導的脫乙醯化調節過程從脂肪組織中主動分泌，並在下丘腦、伏隔核和其他組織中遠端增強NAD+的生物合成。
值得注意的是，eNAMPT 被包裹在細胞外囊泡（eNAMPT-EVs）中，迴圈 eNAMPT-EV 的遺傳和藥理學增加延緩了小鼠的衰老，並促進了小鼠的健康壽命，這表明 eNAMPT-EVs 介導的脂肪組織和下丘腦之間的組織間通訊對哺乳動物的衰老和壽命控制至關重要。
事實上已經有研究表明，Ppp1r17可能是一個參與人類特定的皮質神經發育的基因，並且對於限制過度進食也發揮了重要作用，另外，Ppp1r17 蛋白在人類、黑猩猩、猴子、大鼠、小鼠、牛、兔等多種脊椎動物中也有較好的保守性，這表明 Ppp1r17 蛋白在整個進化過程中具備一些基本功能。
▲圖｜機制示意（來源：Cell Metabolism）
在這項研究中，Shin-ichiro Imai教授團隊在大腦的下丘腦背內側核（DMH）中鑑定出一個（表達 Ppp1r17 蛋白）的關鍵的神經元亞群（DMHPpp1r17神經元），用於下丘腦和白色脂肪組織之間通訊，以及調控哺乳動物的衰老和壽命。
機制方面，DMHPpp1r17神經元透過交感神經刺激調節機體活動和白色脂肪組織功能，包括細胞外菸醯胺磷酸核糖轉移酶（eNAMPT）的分泌。
在DMHPpp1r17神經元中，蛋白質激酶 PKG（由Prkg1基因表達）調節的 Ppp1r17 的磷酸化和隨後的核質轉位，影響調控突觸功能的基因表達，進而導致突觸傳遞功能障礙和白色脂肪組織功能受損。
隨著小鼠年齡的增長，Ppp1r17 在DMHPpp1r17神經元中的定位出現改變，其被蛋白質激酶 PKG 磷酸化後離開細胞核，導致“下丘腦-白色脂肪”組織間訊號變弱，引發脂肪堆積、體重增加、活動減少等生理衰退。
而 DMH 特異性 Prkg1 敲低（抑制 Ppp1r17 的年齡相關的核質轉位）和DMHPpp1r17神經元的化學遺傳學啟用，均可顯著改善與年齡相關的白色脂肪組織功能障礙，增加了迴圈 eNAMPT 水平和體力活動，並延長了小鼠的壽命。
動物試驗顯示，接受維持“下丘腦-脂肪組織”訊號通路干預的實驗組小鼠比對照組小鼠（正常衰老的小鼠）多活 60-70 天，相較於典型實驗小鼠壽命（900-1000 天），意味著實驗組小鼠的壽命延長了約 7%。
▲圖｜DMH 特異性 Prkg1 敲低延長老年小鼠壽命（來源：Cell Metabolism）
總的來說，這項研究發現了一條對機體能量代謝發揮調控作用的訊號通路（連線下丘腦和脂肪組織），證明了DMHPpp1r17神經元介導的（下丘腦和白色脂肪）組織間通訊在哺乳動物延緩衰老、延長壽命方面發揮的重要作用，指出了身體各個組織器官之間的協調運作對於延緩衰老的重要性，為開發新型衰老幹預策略帶來思路。
▲圖｜聖路易斯華盛頓大學醫學院 Shin-ichiro Imai 教授（來源：Washington University School of Medicine in St. Louis）
“我們已經證實在細胞外囊泡中使用 eNAMPT 可以增加下丘腦的細胞能量水平並延長小鼠壽命，因此我們可以設想一種衰老幹預療法以遞送 eNAMPT，同時我們也期待能夠進行更深入的研究如何保持大腦和脂肪組織之間的這種訊號通路來延長壽命。”這篇論文通訊作者Shin-ichiro Imai教授表示。
Shin-ichiro Imai博士是聖路易斯華盛頓大學醫學院發育生物學和醫學教授，他課題組的研究方向主要圍繞哺乳動物下丘腦作為衰老控制中心的作用、系統NAD+代謝在哺乳動物衰老和壽命調控中的作用，以及基於 NMN 的人體臨床試驗等。
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