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免疫系統是保護身體免受病原體入侵的重要防線，但它一旦出錯就可能會轉頭攻擊自身的組織，造成器官損傷，這也是自身免疫性疾病發生的原因。在過往的研究中，科學家發現對自身免疫性疾病來說，男性與女性其實是“不公平”的，女性往往更容易遭受這類疾病的困擾。
像類風溼關節炎、多發性硬化症和硬皮病等許多自身免疫性疾病，女性患者比例明顯更高。更有甚者，紅斑狼瘡患者中男女比例達到了1:9。許多研究正嘗試破解這種性別差異背後的謎團，大多人將目光放在了性染色體上。
圖片來源：123RF
從基因層面來說，男性與女性最大的差異來自於X染色體比例不配對，由於男性攜帶的Y染色體所含基因資訊較少，攜帶了兩條X染色體的女性需要使其中一條失活以維持男女之間的基因平衡，否則過度編碼X染色體上的資訊會造成特定蛋白水平過高，造成細胞功能障礙。
而據最新發表於《細胞》的重磅研究，來自斯坦福大學的Howard Chang教授團隊發現，恰好就是X染色體失活會極大提升自體免疫攻擊發生的風險，這也是女性患病比例遠遠更高的原因。
在X染色體失活過程中，一種名為XIST（X-Inactive Specific Transcript）的分子發揮著關鍵作用，它的編碼基因存在於所有X染色體中，男性的X染色體也是如此。但它們只在X成對存在的時候才會被啟用，且只會在一條X染色體啟用。
最終生成的XIST分子本質是一類長非編碼RNA，會盤繞在多餘的X染色體周圍。這種盤繞會引來蛋白質與之結合，從而達到關閉X染色體活性的作用。這種關閉不是絕對完全的，因此過去有研究推測那些遺漏的部分可能導致了自身免疫性疾病。
▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[3]）
但新研究卻發現XIST本身就足以引起自體免疫的攻擊，最早在2015年，研究團隊就發現XIST上會結合近100百種蛋白，它們有的是與RNA結合，還有些是蛋白之間結合，而這些蛋白又能攜帶一些DNA片段，構成了一個複雜的複合物，這可能引起了免疫系統的密切關注。
為了證實他們的推測，研究嘗試直接在雄鼠的體內啟用XIST，避免例如雌性激素水平等其他因素的干擾。作者透過基因工程構建了一批擁有改造XIST的雄鼠，他們可以透過化學分子來啟用XIST，並且XIST啟用後不會關閉雄性的X基因，否則雄性小鼠是無法存活的。
▲人為啟用XIST可使雄性小鼠也產生自身免疫性症狀（圖片來源：參考資料[3]）
正常情況下，改造的XIST不會對雄性小鼠有任何影響，但在人為啟用後，XIST會產生雌性體內一樣的複合物。作者嘗試給小鼠注射了紅斑狼瘡刺激物，結果只有那些被激活了XIST的雄鼠才會產生自身免疫反應，野生型雄鼠以及沒有啟用改造XIST的雄鼠則安然無恙。而激活了改造XIST的雄鼠產生紅斑狼瘡的比例與雌鼠無異，這也說明XIST啟用後的複合物極大推動了自身免疫性疾病的發生。
研究者指出，只有XIST啟用也是不夠的，一定還需要引發自體免疫的條件，比如研究中是紅斑狼瘡的刺激劑，而現實中會有更多造成組織損傷的機制。作者在檢測了一些患者樣本後，發現血液中存在許多與XIST相關的自體免疫抗體，未來透過血檢或許能夠幫助我們預測自身免疫性疾病發生的風險，提前預防並減輕疾病症狀。
參考資料：
[1] Stanford Medicine-led study shows why women are at greater risk of autoimmune disease. Retrieved February 2, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032502
[2] Why autoimmune disease is more common in women: X chromosome holds clues. Retrieved February 2, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00267-6
[3] Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037
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