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Cell子刊:黃河團隊等揭示CAR-T細胞關鍵耗竭調控分子——CD38

2024-02-07 02:25:09

近年來,CAR-T細胞療法成為了血液系統惡性及自身免疫疾病最具前景的治療手段之一。CAR-T細胞在體內面對的免疫抑制環境、T細胞功能障礙是造成CAR-T細胞治療不理想的主要因素;其中,CAR-T細胞的耗竭主要源於腫瘤抗原的反覆刺激以及CAR結構聚集導致的持續自活化。因此,挽救CAR-T細胞耗竭,促進CAR-T細胞的持續性自我更新,是增加細胞免疫治療療效的關鍵因素。目前,透過對耗竭T細胞模型的多組學分析以及CRISPR-Cas9基因篩選,揭示了一系列CAR-T功能調控因子,例如MED12、EZH1、BATF等。

2024年2月2日,浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河教授與浙江大學基礎醫學院錢鵬旭研究員及浙江大學醫學院附屬第一醫院胡永仙主任醫師團隊合作,在Cell Reports Medicine期刊發表了題為:Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism 的研究論文。

該研究透過對患者來源的CAR-T細胞進行單細胞多組學資料分析和體外模型驗證,確定了CD38是CAR-T細胞耗竭的潛在標記分子。CD38的藥理或遺傳學抑制可以逆轉由持續活化或腫瘤抗原刺激誘導的細胞耗竭,促進記憶樣分化,從而提高CAR-T細胞的細胞毒性和抗腫瘤效果,證實了CD38在CAR-T細胞中的重要功能調控作用。

CD38是一種單鏈跨膜糖蛋白,最初被定義為T細胞啟用標誌分子,具有ADP-核糖環化酶和水解酶活性,並透過NAD + 酶活性協調細胞內外NAD+水平。CD38在自身免疫性疾病、腫瘤發展和傳染性疾病中的T細胞功能調控中均具有重要作用,然而,它在抗腫瘤免疫療法,特別是CAR-T細胞免疫調控中的作用尚不完全清楚。研究人員針對近期發表的兩組單細胞組學資料進行重分析,scATAC-seq與scRNA-seq測序資料均提示CD38在耗竭CD8 + T細胞中高表達,CD38與細胞耗竭指數成顯著正相關,提示了CD38在CAR-T細胞耗竭過程中可能扮演著分子標記物的角色。

靶向CD38酶活性的小分子抑制劑或CD38基因敲降均能夠增強CAR-T細胞在體內外的抗腫瘤能力和永續性,促進記憶樣分化並抑制耗竭,這可能與降低的糖酵解代謝活性有關。此前已有較多研究報道,抑制糖酵解活性或其關鍵的代謝調節因子能夠降低T或CAR-T細胞在抗腫瘤環境下耗竭特徵,從而提高了對腫瘤的清除效果。進一步探究潛在機制,在反應產物角度,針對CD38的藥理或遺傳學抑制降低了胞內第二信使cADPR的含量,抑制下游鈣訊號水平,減少NFAT轉錄因子入核從而抑制糖酵解相關基因轉錄表達;另一方面,在反應底物角度,CD38的抑制導致胞內NAD + 含量以及NAD + /NADH比例增加,升高的NAD + 水平導致SIRT1表達及去乙醯化酶活性增加,減少下游HIF1A乙醯化水平。CD38-NAD + -SIRT1通路啟用後造成HIF1A穩定性降低,HIF1A作為糖酵解相關基因表達的重要調控因子,與CAR-T細胞下調的糖酵解代謝活性存在直接聯絡。

浙江大學醫學院博士研究生黃玥、邵謐、滕心怡以及浙江大學醫學院附屬第一醫院博士後司曉慧為該論文的共同第一作者。黃河教授,錢鵬旭研究員與胡永仙主任醫師為該論文共同通訊作者。該研究受到浙江大學基礎醫學院、良渚實驗室多個公共技術平臺的大力支援。

論文連結:

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00009-0

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