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時隔3年,武漢大學李紅良等團隊合作再發重磅文章

2024-02-18 11:45:52

非酒精性脂肪性肝(NAFL)仍然是相對良性的,但當其發展為(NASH)時,高危至終末期肝臟疾病變得非常普遍。目前對NAFL發展為NASH的認識仍然不足。

2024年2月14日,武漢大學張曉晶、李紅良及華中農業大學黃玲利共同通訊(白蘭、瞿唯一、程旭、楊海龍及黃永平為論文共同第一作者)在Science Translational Medicine上發表了題為“Multispecies transcriptomics identifies SIKE as a MAPK repressor that prevents NASH progression” 的研究論文,該研究發現MAP激酶(MAPK)啟用是與NASH進展相關的最顯著的分子特徵。此外,該研究發現IKKε抑制因子(SIKE)是MAPK啟用的保守且有效的負調控因子。在飲食和毒素誘導的小鼠NASH模型中,肝細胞特異性過表達Sike阻止了NASH的進展。

在機制上,SIKE直接與TGF-β活化激酶1 (TAK1)和TAK1結合蛋白2 (TAB2)相互作用,中斷它們的結合和隨後的TAK1-MAPK訊號啟用。該研究發現吲哚布芬顯著上調SIKE的表達,並有效改善小鼠和獼猴的NASH特徵。這些發現確定SIKE是一種MAPK抑制因子,可以阻止NASH進展,併為靶向SIKE-TAK1軸作為一種潛在的NASH治療提供了概念驗證證據。

另外,2021年12月15日,李紅良教授團隊在Science Translational Medicine發表兩篇題為“Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis”和“A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques”的封面文章,該研究揭示了脂肪肝炎發生發展的核心機制,發現12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎程序的關鍵靶點,ALOX12可直接靶向ACC1,特異性精準調控ACC1溶酶體降解途徑。根據這一發現,李紅良教授團隊開發出一個全新的小分子化合物,可精準靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用,促進ACC1蛋白降解,顯著抑制脂肪肝炎發展。該ALOX12抑制劑的治療效果顯著,而且更重要的是不引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問題,破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境,為ACC抑制劑的開發提供了重要的理論基礎,更為靶向ACC治療脂肪肝炎提出了切實可行的方向。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為最常見的慢性肝病,影響全球超過四分之一的人口,近幾十年來,NAFLD的發病率急劇上升。NAFLD譜系包括早期的單純性肝脂肪變性[非酒精性脂肪肝(NAFL)],晚期逐漸發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

NASH在組織學上被定義為肝細胞損傷與炎症和水腫相關,其特徵是肝纖維化和終末期肝病(包括肝硬化、肝細胞癌和肝功能衰竭)的風險顯著升高。此外,NASH被認為是一種多系統疾病,有強有力的證據表明NASH的進展會加劇肝外疾病(包括心血管疾病、高血壓、腎損傷和癌症)的風險。因此,尋找有效的治療方法來預防和延緩NAFL向NASH的進展是肝臟疾病研究和藥物開發的主要焦點。

多物種轉錄組學鑑定MAPK通路在NAFL到NASH轉變中是一個保守的中樞通路(圖源自Science Translational Medicine)

儘管已經進行了廣泛的研究,並將許多具有不同靶點的化合物用於NASH治療的臨床試驗,但由於終點不理想或不良反應不可接受,美國食品和藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)尚未批准任何抗NASH藥物。基礎科學研究的臨床轉化成功率相對較低,很大程度上歸因於對NASH複雜發病機制的認識不足,以及人類患者與基礎研究中常用的小動物模型之間的內在差異。

SIKE抑制促進NASH的MAPK啟用(圖源自Science Translational Medicine)

為了確定從NAFL到NASH轉變的保守和基本機制,該研究對非NASH、NAFL和NASH齧齒動物模型、獼猴和患者的肝組織樣本進行了轉錄組學分析。該研究揭示了NASH負調節因子抑制已確定的NASH促進中樞通路啟用的機制,並測試了FDA批准的小分子在小鼠和非人靈長類動物中緩解NASH進展的能力。該研究發現MAP激酶(MAPK)啟用是與NASH進展相關的最顯著的分子特徵。此外,該研究發現IKKε抑制因子(SIKE)是MAPK啟用的保守且有效的負調控因子。在飲食和毒素誘導的小鼠NASH模型中,肝細胞特異性過表達Sike阻止了NASH的進展。

在機制上,SIKE直接與TGF-β活化激酶1 (TAK1)和TAK1結合蛋白2 (TAB2)相互作用,中斷它們的結合和隨後的TAK1-MAPK訊號啟用。該研究發現吲哚布芬顯著上調SIKE的表達,並有效改善小鼠和獼猴的NASH特徵。這些發現確定SIKE是一種MAPK抑制因子,可以阻止NASH進展,併為靶向SIKE-TAK1軸作為一種潛在的NASH治療提供了概念驗證證據。

參考訊息:

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade7347

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