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自最早的抗生素青黴菌進入臨床起，伴隨著抗生素的大量使用和細菌的快速進化，抗生素耐藥性已經成為日益嚴峻的全球公共衛生威脅。
在青黴素用於治療金黃色葡萄球菌後不久，對青黴素耐藥的菌株就出現了；1959年，抗生素甲氧西林的誕生成功治療了耐青黴素金黃色葡萄球菌菌株，但僅僅一年後，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）感染的出現帶來了新一輪的危機。如今，MRSA仍在嚴重威脅著人類健康，每年有超過12萬人死於這種“超級細菌”。
MRSA的高度耐藥性是如何形成的？本週，發表於《科學》雜誌的最新研究告訴我們，原來我們一直小瞧了這些“超級細菌”的耐藥本領。來自英國謝菲爾德大學的研究團隊發現，除了已知的耐藥機制，高度耐藥性MRSA還可以透過一種前所未知的細胞分裂機制，在高濃度甲氧西林中生存、繁衍。這項發現為開發針對高度耐藥菌的新型抗生素提供了新的機遇。
要理解MRSA的耐藥機制，我們首先要知道，甲氧西林是如何殺死細菌的。甲氧西林屬於β-內醯胺類抗生素，這也是如今最常見的抗生素型別。
細菌的生存離不開細胞壁的保護，而細胞壁的主要構造單元是由糖和氨基酸組成的肽聚糖。但只有肽聚糖還不夠，要想將這些“磚塊”砌成一堵“牆壁”，青黴素結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）扮演著 “水泥”的角色，這種酶可以將肽聚糖交聯成完整的細胞壁，並且參與細胞壁的修復。
而β-內醯胺類抗生素的作用物件正是PBP。抗生素與PBP結合後，可以抑制後者的活性，阻止新細胞壁的形成與細胞壁修復，從而殺死失去了完整細胞壁保護的細菌。不過，MRSA的出現帶來了新的變數。
MRSA在青黴素進入臨床之前就已存在，而青黴素的使用作為一種選擇壓力，驅動了MRSA的傳播。 已有的研究認為，MRSA的耐藥性是透過突變獲得mecA基因而產生的。 PBP包括了PBP1、PBP2等型別，而mecA基因可以編碼一種獨特的PBP酶——PBP2a。與天然PBP不同的是，PBP2a對β-內醯胺的親和力很低，因此很難被β-內醯胺類抗生素結合。 也就是說，這類抗生素無法抑制PBP2a的活性，這導致了MRSA可以在甲氧西林存在的情況下組裝細胞壁、持續分裂。
不過需要指出的是，雖然是耐藥菌，但絕大多數MRSA的耐藥能力是有限的，只能在略高於最低抑菌濃度的甲氧西林中增殖。而造成更大健康威脅的，是MRSA中萬里挑一的高度耐藥性MRSA，這種現象稱作異質性耐藥性。
在高濃度抗生素環境中，只有這些極少數的高度耐藥性MRSA可以延續細胞複製。這時，上面介紹的過程將不足以講述這些MRSA耐藥的完整故事。
為了找到高度耐藥性MRSA可能的耐藥新機制，研究團隊首先使用能夠展示細胞膜細節的原子力顯微鏡，對比觀察了高度耐藥性MRSA與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）的肽聚糖結構。
細菌分裂時，兩個子代細胞中間部分的新細胞壁被稱為隔膜（septa）。在沒有抗生素的環境中，MSSA和MRSA的隔膜外表面展現出相同的特徵——肽聚糖形成了如下圖左所示的同心環狀結構。
但在高濃度的甲氧西林環境中，不同細菌的隔膜外表面結構出現了分化。MSSA和普通MRSA的隔膜上出現了大的孔洞，遭到破壞的細胞壁也無法保護這些細菌；與此同時，高度耐藥性MRSA的隔膜出現了令人意外的變化——同心環消失了，取而代之的是獨特的小孔徑緻密網狀肽聚糖結構（如下圖右所示）。
▲不存在抗生素時，MRSA隔膜的肽聚糖形成同心環狀結構（左）；在高濃度抗生素存在時，高度耐藥性MRSA的肽聚糖轉變為小孔徑緻密網狀（右）。（圖片來源：參考資料[1]）
接下來，研究團隊解釋了不同細菌中的肽聚糖結構變化。研究團隊發現，讓肽聚糖交聯形成同心環狀網路的，是PBP1蛋白。對於MRSA，mecA基因編碼的PBP2a可以替代天然PBP2的活性，讓細菌在低濃度甲氧西林中存活。然而，PBP2a無法替代PBP1的活性，因此在高濃度甲氧西林中，PBP2a無法修復出現大孔洞的細胞壁。因此，高度耐藥性MRSA的存活以及全新的緻密網狀隔膜還需要其他的解釋。
隨後的分子分析找到了在高濃度抗生素環境中，高度耐藥性MRSA可以切換的第二種分裂模式。rpoB基因編碼RNA聚合酶基因的β亞基，研究發現第二種分裂模式正是由rpoB突變介導的。在PBP1活性缺失的情況下，rpoB突變以及其他幾種pot突變使得隔膜形成獨特的緻密網狀結構，維持了細胞壁的完整性。
由此，這項研究為我們描繪出了更加完整的MRSA耐藥機制。首先，mecA突變讓所有MRSA獲得了抵禦低濃度甲氧西林的能力；在此基礎上，高度耐藥性MRSA額外擁有的rpoB突變讓它們在高濃度甲氧西林中也能延續細胞分裂。
▲mecA突變和rpoB等pot突變共同構成了高度耐藥性MRSA的耐藥機制（圖片來源：參考資料[1]）
在揭示了高度耐藥機制後，研究團隊還進一步找到了幾種化合物，用於抑制攜帶不同mecA、pbp2、pbp1和rpoB突變組合的金黃色葡萄球菌生長。同期的觀點文章指出，這項新發現闡明瞭理解耐甲氧西林和更普遍耐藥性的機制的重要性，並將促使人們找到克服對β-內醯胺類抗生素耐藥的新療法。
參考資料：
[1] Adedeji-Olulana et al., Two codependent routes lead to high-level MRSA. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adn1369
[2] Ewan Harrison. Bacteria divide to conquer antibiotics. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adt0042
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