導讀
近日，中國科學技術大學黃漢民教授課題組發展了一種新型的烷基胺動態排序策略，開拓性地將其長期深耕的氮雜三元環鈀絡合物—Huang-Complex作為胺的識別工具，實現了對具有相似結構和性質的胺同系物的精準識別與有序組裝，以優秀的化學、區域和對映選擇性構建了一系列非對稱手性1,3-二胺。相關研究結果以“Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines”為題發表在國際知名期刊《Nature Chemistry》上。
在原子或分子水平操控合成子，並高效、高選擇性地將其組裝成功能分子，是合成化學的終極追求之一。其中，對具有微小差異的分子同系物進行精確識別是實現上述目標的先決條件。在藥物化學中，高化學和立體選擇性地組裝不同的胺同系物，以合成具有獨特藥理化學性質的非對稱手性二胺，是合成化學家們長期探索的重要課題之一。然而，由於富電子的胺同系物通常具有相似的三維結構和物理化學性質，並且它們對過渡金屬催化劑存在著毒化作用，這一願景目前仍面臨著巨大的挑戰。迄今為止，絕大多數非對稱二胺的合成仍需透過多步反應才能實現，而一步雙胺化反應則僅限於引入兩個相同的含氮官能團。在這一背景下，開發一種變革性的策略對胺的活性進行精準排序，以實現對胺同系物的高效識別和精準組裝，顯得尤為重要。
圖1 動態胺排序策略構建非對稱手性二胺
在動態組合化學（DCC）中，利用酶作為生物受體，在特殊的生物和化學體系中已經實現了脂肪胺在亞胺形式下的高選擇性識別。受此啟發，同時結合課題組對氮雜三元環鈀絡合物獨特反應活性的深入理解，研究團隊提出，透過不同N,O-縮醛對零價鈀氧化加成所形成的環鈀絡合物的反應活性差異，也許能夠實現對脂肪胺的高效區分。具體而言，富電子的脂肪胺由於更好的配位能力，優先和鈀催化劑生成穩定的三元環鈀絡合物併發生胺甲基化反應，而缺電子的胺則傾向於遊離在體系中發生後續的胺化反應。基於此，研究團隊成功開發了一種鈀催化的動態胺排序策略，從兩種或多種不同的胺，共軛二烯和多聚甲醛出發，以優秀的化學、區域和對映選擇性構建了一系列非對稱手性 1,3-二胺。
圖2 代表性反應例項
這一動態胺排序策略擁有非常強大的對胺同系物進行識別的能力，能精準區分環狀脂肪胺和非環狀脂肪胺、缺電子的非環狀脂肪胺和富電子的非環狀脂肪胺、脂肪胺和亞碸亞胺以及脂肪胺和芳香胺的胺源組合（圖2）。作為這一策略在生物活性分子合成中高效應用的體現，研究團隊還成功實現了一種 PARP inhibitor 和天然產物 (-)-coniceine 的形式全合成，以及一種 NR2B 拮抗劑的全合成。
Nature Chemistry雜誌審稿人對該工作給予了高度評價，稱該項工作“在精確識別具有微小差異的分子領域邁出了重要的一步”（this work takes an important step towards addressing the ambitious challenge in sorting highly similar building blocks; the authors tackled significant issues in physical and life sciences, namely, the precise recognition of molecules with imperceptible differences）。這種獨特的動態胺排序策略解決了長期以來胺同系物難以精確區分及有序引入的挑戰。從更長遠的角度來看，這一成功表明：酶可能不再是對具有高度相似性的構建塊進行反應活性排序的唯一選擇，因為精心設計的金屬配合物能夠提供更靈活和普適的替代方案，來控制複雜合成中的精細選擇性。
黃漢民教授團隊十餘年來致力於過渡金屬催化的胺甲基化反應研究，發展了近鄰雜原子穩定的金屬活性中間體導向的催化策略，發明了“Huang-complex”環鈀活性中間體(J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 20613; Acc. Chem. Res.2021, 54, 4305 ), 以其為導向配合物(Leading-complex)，發展了C-N鍵複分解等基元新反應，系統性地建立了一系列鈀催化C-C和C-N成鍵新反應(J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 18327; J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 12490; J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 4314; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 18341; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12467; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 7272; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 7657; Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 2473; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202215325; Chem. Sci.2022, 13, 2317; Chem Catal.2022, 2, 2034; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202311603;Nat. Catal.2023, 6, 847–857. Nat. Comm.2024, DOI: 10.1038/s41467-024-54328-5)，已取得了一系列重要的階段性成果。
該工作的第一作者是中國科學技術大學的博士研究生蔡守樂，中國科學技術大學黃漢民教授為通訊作者。該項研究工作得到了國家傑出青年基金(21925111)、重大研究計劃手性整合專案(92356302)和中科院戰略性先導(XDB0450301)等專案的支援。
論文連結： https://www.nature.com/articles/s41557-024-01673-z
來源：中國科學技術大學
