撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
T細胞耗竭（T cell exhaustion） 是T細胞在持續抗原刺激下獲得的一種分化狀態，其特徵為效應細胞功能的進行性喪失、抑制性受體的穩定表達、不同的表觀遺傳特徵、細胞因子生成缺陷、增殖能力受損以及線粒體呼吸和糖酵解功能受到抑制。
T細胞耗竭最初是在慢性淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中發現，現在認為T細胞耗竭發生在多種疾病中（包括惡性）。 耗竭的CD8 + T細胞在表型和功能上具有異質性。近年來發現了兩種耗竭型CD8 + 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），它們具有不同的功能特性。祖細胞耗竭的CD8 + T細胞表現出相對較高的增殖能力，並可對抗PD-1免疫檢查點阻斷療法產生應答。相反，終末耗竭的CD8 + TIL增殖能力受損，並且對包括免疫檢查點阻斷療法在內的大多數現有免疫療法無應答。此外，單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析已被用於表徵各種型別的癌症，包括肝癌、結直腸癌和非小細胞肺癌中的TIL景觀，為癌症中T細胞耗竭的研究提供了寶貴參考。
重要的是，研究表明T細胞耗竭是免疫檢查點阻斷療法及CAR-T細胞療法療效的主要障礙，因此，控制這一過程可能會提高治療中的T細胞應答。
2024年12月9日，中國科學院動物研究所王皓毅團隊（張興穎、張晨澤、盧姍、董菁熙為共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為： Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state 的研究論文。
該研究建立了用於高通量藥物篩選的CAR-T細胞體外耗竭模型，發現已獲得FDA批准的小分子藥物米替福新（miltefosine）透過改善糖酵解和氧化磷酸化能力來恢復耗竭T細胞受損的抗腫瘤功能。這項研究結果揭示了米替福新作為腫瘤免疫治療藥物的良好臨床應用前景。
T細胞耗竭是免疫檢查點阻斷療法和CAR-T細胞療法的療效面臨的主要挑戰。 為了克服T細胞耗竭，研究人員提出了各種策略，包括操縱參與T細胞耗竭的基因。已有研究報道TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A、REGNASE-1和ROQUIN-1可誘導T細胞耗竭，敲除這些基因可增強T細胞功能。此外，LTBR、IL-7、CCL19已被證明可減輕CAR-T細胞耗竭，它們的過表達可增強腫瘤清除能力。
然而，CAR-T治療實體瘤的臨床療效仍然有限。此外，儘管免疫檢查點阻斷療法在治療癌症方面取得了顯著的臨床成功，但只有一小部分患者在治療後達到完全緩解。因此，尋找有效的靶點和藥物來克服目前治療方法的侷限性是非常必要的。
在這項最新研究中，研究團隊透過腫瘤反覆攻擊，製備了模擬耗竭狀態的功能低下的CAR-T細胞，從而建立了基於CAR-T細胞體外耗竭模型的藥物 篩選平臺，以識別能夠恢復耗竭T細胞活力並提高其功效的化合物。
利用該篩選平臺，研究團隊對美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的小分子藥物進行了篩選，發現小分子藥物米替福新（miltefosine）可以以不依賴於PD-1/PD-L1的方式恢復CAR-T細胞受損的功能，增強耗竭的CAR-T細胞的療效，米替福新之前已獲得FDA批准用作抗寄生蟲藥物治療利什曼病 （利什曼原蟲感染引起的一種寄生蟲病） ，而該藥物最初是作為抗癌藥開發的，但抗癌效果一般。
令人印象深刻的是，在PD-1抗體治療無效的終末衰竭狀態下，米替福新仍然增強了CAR-T細胞的活性。單細胞測序分析顯示，米替福新治療顯著增加效應細胞的數量。
從機制上來說，米替福新改善了功能低下的CAR-T細胞中受損的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）。在異基因和同基因腫瘤模型中，米替福新均有效增強了體內CAR-T細胞以及T細胞對實體瘤的清除能力，顯示出其作為有效的免疫治療藥物的潛力。
綜上所述，該研究建立了用於高通量藥物篩選的功能低下的CAR-T細胞模型，發現已獲得FDA批准的小分子藥物米替福新（miltefosine）透過改善糖酵解和氧化磷酸化能力來恢復耗竭T細胞受損的抗腫瘤功能。這項研究結果揭示了米替福新作為腫瘤免疫治療藥物的良好臨床應用前景。
論文連結：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00640-2
