免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade,ICB） 是目前免疫治療的主要手段之一，已在多種中取得良好的治療效果。然而，大多數腫瘤患者無法從ICB治療中獲益，嚴重限制了ICB療法的進一步應用。臨床資料表明，在免疫原性較低的“冷”腫瘤如三陰性乳腺癌中，患者對PD-1抗體治療的響應率只有5%左右。深入理解ICB耐藥與腫瘤免疫逃逸的機制，尋找新的治療靶點以提高免疫治療效率，是腫瘤免疫治療領域的一個關鍵科學問題。
2024年12月12日，曹雪濤院士團隊在Cancer Cell上線上發表了題為Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1的論文，該研究透過體內全基因組CRISPR篩選以及一系列功能實驗，發現細胞胞內CD28可以與Cd274 mRNA結合，並招募SNRPB2以增強Cd274 mRNA穩定性，促進瘤細胞PD-L1表達，進而促進PD-1抗體治療的耐藥性，而靶向抑制瘤細胞胞內CD28能夠克服PD-1抗體治療的耐藥性。
為了尋找腫瘤細胞中介導其免疫逃逸並可以作為增強腫瘤免疫治療的新靶點，該研究團隊利用體內全基因組CRISPR-Cas9篩選等多重研究策略，發現了腫瘤細胞表達的CD28促進腫瘤免疫逃逸。作為T細胞膜表面表達的經典性共刺激分子，CD28在腫瘤細胞中的表達與功能尚未有報道。該研究發現實體瘤腫瘤細胞異常表達CD28，並透過細胞組分分離、免疫熒光以及胞內蛋白流式檢測等手段，證實了CD28主要定位在腫瘤細胞的細胞漿與細胞核中而非細胞膜表面，這種異常的亞細胞定位預示著CD28在腫瘤細胞中存在著非經典功能。敲除CD28的三陰性乳腺癌細胞系4T1與EMT6在免疫健全小鼠中生長受到顯著抑制，甚至無法生長，且該效應依賴於宿主CD8+ T細胞。同時，回補實驗證實CD28促進腫瘤細胞免疫逃逸依賴於其CD28胞內段結構域。由此提出了腫瘤細胞透過其胞內CD28促進免疫逃逸的新觀點。
透過流式細胞術、質譜流式和單細胞測序等技術，該研究團隊對接種CD28敲除腫瘤細胞系的小鼠腫瘤微環境進行解析，發現cDC1和CD8+T細胞的數目和比例在接種CD28敲除腫瘤細胞組顯著增加，且CD8+ T細胞IFNγ、Granzyme B和Perforin等功能和殺傷性分子的表達顯著增加，表明缺失CD28的腫瘤細胞能夠誘匯出強烈的抗腫瘤免疫反應。為了研究體內抑制腫瘤細胞的CD28是否可以啟用抗腫瘤免疫反應以抑制腫瘤生長，研究團隊構建了多西環素 （DOX） 誘導CD28敲降4T1細胞系，透過飲水體內給藥方式，誘導性敲降接種了的腫瘤細胞CD28，證實體內誘導性敲降腫瘤細胞CD28可以顯著抑制腫瘤生長，並能夠克服乳腺癌對PD-1抗體治療的耐藥性。
進一步機制研究表明，腫瘤細胞缺失CD28後PD-L1表達顯著降低。免疫共沉澱實驗發現與CD28相互作用的蛋白質主要是參與RNA加工和代謝的RNA結合蛋白 （RNA binding proteins，RBPs） ，並進一步證實CD28具有RNA結合功能，其胞內段可以直接結合Cd274 mRNA，進而招募小核核糖核蛋白SNRPB2以提高Cd274 mRNA在腫瘤細胞中的穩定性，從而促進PD-L1表達。表明胞內CD28直接結合並穩定Cd274 mRNA以促進腫瘤細胞PD-L1表達，從而促進腫瘤細胞免疫逃逸。最後，該研究透過對不同來源的人乳腺癌佇列樣本和人肺癌佇列樣本檢測發現，腫瘤細胞CD28表達高與PD-L1表達增加、瘤體CD8+T細胞浸潤減少和患者預後不良相關。
總之，該論文發現了經典性膜表面共刺激分子CD28在實體瘤腫瘤細胞內高表達，揭示了其在腫瘤細胞中促進免疫逃逸的非經典性的新功能。透過靶向抑制腫瘤細胞內CD28可以阻斷腫瘤免疫逃逸、啟用CD8+ T細胞抗腫瘤免疫，增強PD-1抗體治療效果。可見，腫瘤細胞內CD28是腫瘤治療潛在靶點，靶向抑制腫瘤細胞CD28有可能作為促進抗腫瘤免疫應答、增強腫瘤免疫治療效果的一種策略和潛在途徑。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00443-4
製版人：十一
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