防走失，電梯直達
來源：知識分子
作者：嚴勝男 陳曉雪
生物化學家， 美國國家科學院院 士 ，拉斯克獎得主陳志堅。圖源： 美國 德克薩斯大學西南醫學中 心官網
對於陳志堅來說，從來就不存在第二條路。
從細胞轉錄因子NF-kB開始，到發現RNA感測中的MAVS蛋白，再到發現DNA感測中的cGAS酶，他一路從免疫訊號通路的下游游到了上游，最後他解開了一個百年醫學謎團：免疫系統如何知道自己何時受到攻擊？
作為“早期反應者”，先天免疫系統必須快速識別外部入侵者和內部受損或死亡的細胞。為了實現這一目標，免疫系統進化出了多種感知受體，每種受體在不同細胞型別中分佈，能夠識別特定的重複分子模式並觸發相應的免疫反應。例如，Toll樣受體（TLR）能夠識別病毒、細菌、真菌和寄生蟲特有的分子模式，而RIG-I樣解旋酶家族則能夠檢測受感染細胞細胞質中的各種形式的病毒RNA。
能夠檢測異常DNA的尤為重要，因為許多傳染性病原體攜帶DNA，而所有細胞都含有DNA。在正常細胞中，DNA主要存在於細胞核和線粒體內；在受感染或死亡的細胞中，DNA可能會進入細胞質。長久以來，人們從未發現過一個真正的DNA受體。
直到2012年，陳志堅找到了它，一種在動物、細菌和微生物中都普遍存在的DNA感測器——cGAS。cGAS漂浮在細胞質中，一旦發現DNA入侵，便拉響警報，生成第二信使cGAMP，啟用內質網中的STING蛋白（干擾素基因刺激劑）引發免疫反應。這一發現解釋了免疫系統如何識別並應對病毒感染和DNA損傷。
2024年9月，美國德克薩斯大學西南醫學中心陳志堅被授予拉斯克獎（The Lasker Awards）基礎醫學研究獎，以表彰他發現“感知外來和自身DNA的cGAS酶，解開DNA如何刺激免疫和炎症反應的謎團”。拉斯克獎被譽為諾貝爾獎“風向標”，據統計已有86位拉斯克獎得主獲得了諾貝爾獎。
幾十年來免疫學領域不乏重大發現，但陳志堅始終專注在自己的這條路上。他是如何做到堅定地走唯一的路？這位從中國福建鄉村走出來的國際著名生物化學家反過來發問，“如果你有自己的問題，你又覺得這個問題很有意義，為什麼不把你的主要精力來追隨你感興趣、又認為很有意義的問題，而去追趕潮流？”
簡單和堅韌是這位生物化學家的性格底色。在純化cGAS酶過程中，他也曾感到束手無策，他們處理了 2000 多個細胞培養皿，純化程度達到了 15000倍，但依然不足以將酶純化到明顯的同質性。擺在他面前有兩種選擇，放棄和再試試別的方法，他堅持了下來，提出了一種基於蛋白質純化和定量質譜分析的混合方法。
他用一種“old fashion”式的生物化學的方式在這場尋找感測器的競賽中勝出，它的競爭者是遺傳學、系統生物學這些看似更先進的方式。
陳志堅說他自己直到博後出站都沒有做到真正的科研入門，反而是在波士頓一家小公司一邊科研一邊做產品開發時，才真正瞭解什麼樣的問題重要，什麼樣的問題沒那麼重要。後來因為嚮往自由，31歲的陳志堅回到了學術界。在他的講述中，實驗的瓶頸、經費、終身教職、專案、文章，都不能稱為一種苦和累。他說，“壓力總是有的，不過，專注於工作，壓力就會消散；工作沒做好，壓力就會累積”。
他從不花很多時間在社交媒體上面，“Follow your observation，follow your interest”， 其他的事順其自然。他用他的經歷告訴我們堅持的意義，“如果專注於某一個課題，你要相信這個世界上能比你對這個課題更懂的人不多。雖然有些實驗室看上去很大，但真正和一個課題相關的可能就少數一兩個學生或博後。如果你找到合適的課題並投身其中，你可以和世界上任何一個實驗室競爭”。
他永遠被基礎研究能發現的永恆時刻吸引，“它（cGAS）已經存在幾十億年，還很可能繼續存在幾萬年或幾億年，發現這個永恆事物那一刻，本身就是激動人心的”。
11月5日，陳志堅被授予求是獎。知識分子專訪了陳志堅教授，聽他講述自己的科研人生。
01
Old Fashion的勝出
知識分子：首先恭喜您獲得今年的拉斯克獎，能不能先請您介紹一下cGAS發現的過程？
陳志堅：做cGAS或者DNA sensing（感知）之前，我們是做RNA sensing，就是說免疫系統怎麼識別 RNA病毒，比如像流感病毒，丙肝病毒這樣的免疫識別和訊號傳導的途徑。我們發現了一個關鍵的蛋白叫做MAVS，這是一個關鍵的蛋白。然後在MAVS的基礎上，我們在上游和下游做了很多工作，前後也大概做了10年。接下來一個很自然的問題，就是DNA是怎麼被識別的，特別是胞漿裡面的DNA是怎麼被識別的。原來我們也不太注意這個問題，但是後來發現這個也是一個非常重要的問題，因為牽涉到很多細菌病毒，各種帶DNA的病菌、微生物。另外一個也跟很多自身免疫疾病，包括癌症關係也很大。
我們剛開始做的時候，發現競爭很厲害，有很多實驗室都在做，他們也發表了不少文章。但是我們認為還是有一個真正的 DNA的受體沒有找到。
我們做了三四年左右的時間。前面有一個日本的博士後在做，有一些進展，但是關鍵的一步沒有做出來。後來我們實驗室有一個非常優秀的生化學家，叫孫立軍，他來做這個體外的實驗。他也花了大概兩年的時間，才把試驗給做出來。所以總共有花了4年左右的時間。
有很多實驗室都在做，他們有一些人用系統生物學的手段，有一些人用遺傳的手段，但是最後還是生化的手段成功了。
知識分子：其他人沒有嘗試用生化的手段嗎？為什麼其他人考慮了用遺傳的手段或者系統生物學的手段，生化手段在當時會是最優的一個選擇嗎？
陳志堅：很多人認為生化的手段過時了，因為現在有了基因組，有了很多這種非常強大，非常有效的遺傳篩選的手段。但其實我是不這麼認為，我覺得傳統的生物化學的手段還是非常有用，特別是現在有一些新的技術，比如說像質譜的技術，對我們做生化的人是帶來了非常大的好處。以前我們做純化的時候要純化很多蛋白，現在只要純化一點點蛋白，就可以用質譜找到我們想要的蛋白，所以質譜技術給做傳統生化的（研究者）帶來非常大的幫助，但它不會取代傳統生化。生物化學就是follow activity，最後總可以找到東西，比如說蛋白或者別的分子，聽上去是有點old fashion，但是既然有那麼多成功的例子，幾個非常重大的發現，原始的發現，都是透過生化的手段做出來的，為什麼要拋棄這種有效的手段？
知識分子：從最初的NF-kB，到RNA感測MAVS再到DNA感測，您好像就這樣一步步順著免疫這條通道游到了上游來，這和其他的一些科學家還不太一樣。有的人可能會同時佈局兩三個方向，用一個方向的研究去支撐另一個方向的研究，您當時是怎樣想的，有沒有過這樣的擔憂？
陳志堅：我們倒是沒有這個擔憂，其實我們還是這是跟隨我們的觀察和發現，整個過程包括早期為什麼會做ubiquitin（泛素），這都是由data來指導的，發現一個比較有趣的現象，我們跟進，你想搞清楚這是怎麼回事，然後又有新的現象。
我們也一般不去追趕潮流，在過去二十幾年也有好幾個非常熱門的研究，比如說micro RNA，比如說到後面iPS細胞（誘導多能幹細胞）等等。當然他們一些重要的技術手段我們也一直在用，包括基因編緝CRISPR-Cas9這些技術手段我們都在用。但是我們還是根據自己的碰到的問題去做。
知識分子：其實現在大家都看到一個熱點出現，會不由自主的就去進入到那個領域，您是如何去抵抗這種潮流？
陳志堅：如果說你有自己的問題，你對這個問題很感興趣，並且認為它很有意義，為什麼不把你的主要精力來做你感興趣、又認為很有意義的問題，而去追趕潮流？我覺得這個答案應該是比較簡單的。
知識分子：研究了這麼久的免疫通路，最讓您感到激動人心的環節是什麼？
陳志堅：當然是我們發現cGAS的那一刻。就像我剛才說的，我們建立生化手段尋找DNA感測器，後來發現它是一個酶，能夠催化合成一個全新的第二信使，這些都是以前從未發現過的。cGAS已經存在了幾十億年，我們的團隊是最早發現這樣的分子機制的。我覺得做基礎研究最吸引人的地方就在於，你發現的東西可能是永恆的，幾千年、幾萬年後，這個東西可能仍然存在，所以這還是一個相當激動人心的時刻。這種心情其實並不需要得到什麼獎項才能感受到，當你發現的東西既有意思又重要，那一刻本身就是非常振奮人心的。
知識分子：做研究是技術重要，還是發現問題重要？
陳志堅：兩個都重要，但總的來說我覺得還是要解決什麼問題更重要。發展技術的一個目的，其實也是要解決問題，就是看生物學裡面有什麼重要的問題。有了這個問題以後，這個時候就找各種各樣的手段來解決它，可以用生物化學的手段，可以用遺傳學的手段，可以用細胞生物學的手段，各種各樣的手段。有時候還需要開創一些新的技術才能解決提出來的這個問題。所以有時候一些重大問題的解決也需要一些新的技術的開發，你一些技術比別人做得好，你可能就有優勢來解決這個問題。但如果真的要在兩者之間來比的話，我覺得能夠解決什麼樣生物學問題，才是最重要的。
02
要享受科研這個過程，
如果不享受的話那就不值得
知識分子：您是在什麼時候您覺得自己可能最擅長的是做科學？從什麼時候開始肯定了自己能夠在這條路上可以繼續走下去。
陳志堅：雖然讀研究生時我也覺得科研挺有意思的，但感覺自己並沒有真正入門。直到我在波士頓的一家小公司工作，那裡我一半時間做科研，另一半時間參與產品開發，我才感覺自己真正入門了，能夠獨立開展工作，分辨出哪些問題重要，哪些不那麼重要。在設計實驗等方面，我也覺得自己算是開竅了。所以，相比其他人，我算是入門得比較晚。
知識分子：您曾經在產業界工作過一段時間，這樣的經歷在國內科學家裡比較少見，當時為什麼會做出這樣的選擇？
陳志堅：這是一個偶然的機會，我原本沒有考慮去公司工作。在做博士後期間，我幫助一個朋友推薦工作，之後對方提到還有一個職位空缺，問我是否感興趣。當時我表示不感興趣，因為我更傾向於去大學工作。但因為那家公司在聖地亞哥附近，離我所在的研究所只有一個小時車程，所以我決定去看一看。我發現公司的研究工作很有趣，特別是他們正在進行的一個名為T細胞治療（car-t）的第一代研究專案，這讓我感到興奮。此外，公司提供的待遇對於博士後來說也很有吸引力。因此，我決定去公司工作。最終，這個偶然的機會讓我在公司工作了幾年，分別體驗了大公司和小公司。當時小公司的創始人是哈佛的教授，他們對做科研也很支援，所以我在公司裡面就可以做科研，我那時候也發表了比較好的論文，為我重新回到大學打下了基礎。
知識分子：您覺得您在產業界這段經歷對於您去從事科研有什麼樣的影響嗎？對選擇研究問題會有幫助嗎？為什麼會回來，回來遇到哪些阻礙？
陳志堅：我想會有一些幫助。我們做科研的時候，總是下意識的會找一些跟疾病有直接或者間接關係的一些課題。即使不是很有意的要去做一些跟疾病有關係的東西，但是下意識裡面還是會往這方面靠攏的。
我回到學術界最主要是覺得學術界裡面更自由一些，自己想做什麼就可以做什麼，這一點對我來說是比較重要。學校裡可以接觸到各種各樣的science，有cancer research，也有神經科學、發育生物學、微生物學，非常多樣，所以學校的環境總的來說更適合科學創新。最後我選擇到西南醫學中心，我認為這裡有最好的做科研的環境，有很多德高望重的科學家。
知識分子：您剛剛回到學術界時在科研生涯起步階段面臨怎樣的困難？
陳志堅：像所有助理教授一樣，起初幾年要申請專案、發表文章、招帶學生，壓力自然存在。但我當時更關注如何解決問題，而不是壓力本身。壓力總是有的，不過，專注於工作，壓力就會消散；工作沒做好，壓力就會累積。
知識分子：當時沒有這種壓力，是不是跟您進高校時很年輕有關係，兜兜轉轉還是很年輕？
陳志堅：那時候也算是比較年輕。我回到學校成立實驗室時31歲，開始自己的實驗室是一件很激動人心的事情。我覺得更多的並不是壓力，而是想著怎麼把這個事情先做好。另一方面我當初也沒有很大的野心，從來沒有想過說會成為霍華德休斯研究員，更不敢想說會拿院士諸如此類的問題。就是把眼前的課題做好。第一步拿終身教職。
知識分子：是不是也跟您找到一個合適您做研究的環境有關，比如您可能跟國內目前大家面對的問題是不同的？
陳志堅：美國也有類似的要求，七年內要發表好文章、有基金的資助，才能獲得終身教職。所有的助理教授都有一定的壓力，但怎麼去應對所謂的壓力，我想大多數人也都是把事情做好，然後別的就順其自然。
知識分子：隨著高等教育擴招博士畢業生的增多，想要在高校尋求教職越來越難了，如何判斷自己適合業界還是學界，您有什麼經驗可以分享？
陳志堅：首先，重要的是找到自己真正喜歡的事情，如果你真的熱愛科研，你才來做這件事情。其次，要判斷自己是否擅長科研，這通常需要幾年的時間來入門，我在研究生階段甚至到博士後階段都還沒有真正入門，直到我進入公司工作後，才感覺自己開始入門了。這同樣需要時間來摸索。
最終，如果你既喜歡科研又能在其中做出新的發現，那麼成為科學家或教授無疑是一個很好的事業選擇。如果具備了這兩點，所有問題，包括找工作的困難，都會迎刃而解。
在我讀研究生的時候，有很多人跟我們說美國的教職很少，NIH的RO1專案資助率很低，只有百分之十幾。如果整天去考慮這東西的話，我可能老早就不會走這一條道路，但是有時候我覺得還是傻一點好。你做自己喜歡做的事情，別的事順其自然。工作做得好了，不是找不到工作，而是選擇哪種工作，我知道很多做的好的博後都有多個工作機會。
特別是現在網路社交媒體時代，有各種各樣的聲音，很容易有各種各樣的影響。最後還是要靜下心來問自己感興趣的事是什麼，把這些問題想清楚了以後，然後你就去做，應該是可以做好。
知識分子：所以您也不會覺得，這個時代面對的問題會比您那個時代更艱鉅或者是更嚴重？
陳志堅：是的，我覺得沒有太大差別。每個時代都有其特點和挑戰，比如八九十年代國內科研條件差，而現在條件好多了，但也面臨新問題。無論如何，科研的本質沒變，找到新發現總是值得欣慰的。回頭看，如果你投入在自己熱愛和擅長的領域，並有所收穫，這就是成功。
知識分子：您從不覺得科研是一件特別苦的事情？
陳志堅：科研本身包括實驗本身並不是一件特別痛苦的事情。科研工作肯定不是朝九晚五就能完成的，有時一個實驗可能需要很長時間，這是常有的事。但如果真正投入其中，其實並不會感到特別痛苦。即使現在我不再親自在實驗室做實驗，我仍然花費大量時間閱讀論文、撰寫論文，這些工作雖然繁重，但我也不覺得痛苦。如果你真的熱愛這項工作，即使在工作時間之外，比如回到家中閱讀一篇優秀的論文或聽一場精彩的研討會，這也是你願意主動去做的事情。這和你做其他任何令你享受的事情，本質上是一樣的。
科研還是要享受這個過程，如果不享受的話，那就不值得，還有別的選擇。
03
專注一個課題，
你可以跟世界上任何實驗室競爭
知識分子：哪些東西讓您一步步走到現在？您覺得您做科研的特質是什麼？
陳志堅：有一點點韌勁，這一點我覺得還是比較重要的。一個就是說對做科研有興趣，總會想著一些新的問題，還有解決這些問題的一些辦法，會不斷的去琢磨，然後不輕易放棄。
另外一個就是說搞科研還是需要很專心的去做這個事情。所以這就是我為什麼沒有花很多時間在社交媒體上面。
知識分子：現在如果讓您對一些年輕的PI提一些建議，您會提什麼建議？
陳志堅：如果你專注於某一個課題，你應該有信心，這個世界上沒幾個人能比你更懂這個課題。即便是在一些大實驗室裡，真正深入一個課題的可能也就一兩個學生或博士後。所以，如果你能找到合適的課題並專注於它，你可以跟世界上任何實驗室競爭。
還有一點，PI在剛開始時還是要儘量親自做實驗。最初的這幾年非常寶貴，你應該用自己的雙手為自己打江山，不能完全依賴學生或博士後來為你打江山。也不要丟了那些做實驗的基本工具，尤其是在國內，年輕的PI一開始可能就會有很多學生，但這不一定是好事。還是要自己進入實驗室，親自做實驗，帶好學生。如果一個年輕的PI一下子有十幾個學生，只做老闆不做實驗，還是有一定的風險。
知識分子：您能介紹一下您是怎麼分配時間的嗎？
陳志堅：我大部分時間還是想科研的事情，因為別的也沒有需要我們去想的。所以我覺得很幸運，可以把大部分的時間花在做科研上面。一般大概九點上班，晚上大概七八點鐘左右回家，我的目標是7點前回家。
當然我現在出差也不少，就是說到外面去給講座開會也不少。我是能夠少旅行就儘量少旅行。這樣子我希望有更多的時間能夠在實驗室可以做一些事情，也可以跟實驗室的人交流，跟他們一塊就是分析資料，共同解決一些問題，然後再想下一步怎麼做，所以我希望是在這方面能夠花更多的時間。
知識分子：做您的學生應該很幸福？
陳志堅：這個我覺得我還是虧欠他們的，還是應該多花一些時間給他們。
知識分子：論文的引用量可以衡量一個人的成功與否嗎？
陳志堅：靠引用多少次並不完全說明問題。當然一篇文章被引用了幾千次，這本身還是說明在這個領域裡面是有一定的影響。但一篇文章被引用5000次，也不見得就一定比引用1000次的好。所以一個科學發現，最後的影響力，還有它的重要性，還是要在領域裡面，特別是同領域裡面的專家來評更有意義，而不是完全靠這個引用率來評。
04
科學是最公道的
知識分子：cGAS-STING這條通路上，目前好像在STING上的藥物研發會更多一點，cGAS上的轉化會更少一點，cGAS的潛力是不是沒有被充分的認識到？
陳志堅：cGAS的抑制劑現在有很多公司都在研發。至於cGAS的激動劑，目前還不多，因為這涉及到如何啟用酶的活性，這並不容易，但仍然是可行的。對於STING的激動劑，由於存在天然的分子可以啟用STING，比如cGAMP是天然的STING激動劑，因此在cGAMP的基礎上進行改進會相對容易一些。目前，抑制劑和激動劑兩邊都在同時進行研發。
藥物研發是一個漫長的過程，cGAS的發現時間還不長，所以我們需要給它一些時間。我在接受拉斯克獎採訪時提到，GLP-1花了40年時間才成為一款神藥，我們希望cGAS的藥物研發不需要那麼長時間，但這需要我們所有人的共同努力。
知識分子：目前的這條通路，您覺得還是有哪些未解之謎等待我們去探索？
陳志堅：cGAS的調控非常關鍵，它既要能夠應對各種微生物的感染，包括病毒、細菌和寄生蟲，又要避免對自身DNA產生免疫反應。一旦cGAS被自身DNA啟用，可能會引發多種炎症和自身免疫疾病，因此它的調控尤為重要，但這方面的調控機制還有許多問題需要我們去探究。至於STING的下游訊號傳導裡面也有一些問題沒搞清楚。最近的研究熱點之一是細菌中的cGAS，我們對它們是如何被啟用的、具有哪些功能、有哪些不同的系統還知之甚少，這也是一個很有趣的課題。
知識分子：您在美國已經做出了非常出色的成就，而且成為了美國科學院院士。有沒有覺得自己在華人裡已經成為一個榜樣？
陳志堅：我並沒有這麼覺得，我只是覺得我們在自己的領域裡面做出了一些工作。是不是榜樣我從來沒有去往這方面想，但是我也希望現在的年輕人可以從我這個例子裡面得到一些啟發：不管你是什麼樣的背景，或者有些人他可能就輸在起跑線上，但是你只要是跟著你的興趣去做，有一點點韌勁，最後還是可以做出一些東西來的。
我個人覺得（做科學）有一個好處就是說，科學是最公道的，科學家總的來說還是看你所作出的貢獻，你做的東西在這個領域裡面是不是受到同行的承認，不是靠一個人的社交技能可以改變的。我覺得絕大多數科學家都是更注重事實，更注重資料，這是高於一切的，高於政治的東西，高於社交的東西。
比如說我們當初發現了cGAS以後，最早認可我們工作的其實是我們的一些競爭對手，因為一些外行的人他們也搞糊塗了：為什麼發表了這麼多DNA sensor（DNA感受器）。他們也搞糊塗了，不知道哪個是真。但是，我們同行裡面的一些競爭對手，他們馬上就知道這個是對的，馬上就來祝賀我們。所以我想科學家是一群最尊重事實、最尊重資料的人。
參考文獻：
1.https://labs.utsouthwestern.edu/chen-zhijian-james-lab/2024-albert-lasker-award
