撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
熱量限制（Calorie Restriction，CR） ，是指在充分保證生物體營養成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量。之前的大量研究顯示，熱量限制在線蟲、果蠅和小鼠等多種模式動物中能夠有效改善健康狀況並延長壽命。
更重要的是，還有隨機對照試驗顯示，熱量限制可以減緩健康成年人衰老——為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對應著10%-15%的死亡風險降低。
幾十年來，科學家們一直嘗試解開為什麼長期熱量限制可以延長壽命。而現在，廈門大學林聖彩院士團隊或許找到了答案。
2024年12月18日，林聖彩院士團隊在國際頂尖學術期刊Nature上同期發表了兩篇研究論文，這兩項研究找到了熱量限制健康益處的模擬物——石膽酸（Lithocholic acid，LCA），證實了石膽酸能夠延長線蟲和果蠅的壽命，讓老年小鼠恢復活力，並進一步揭示了石膽酸發揮抗衰和延壽作用的分子機制。
之前的研究表明，限制熱量攝入可以延長多種動物的壽命，包括線蟲、果蠅、小鼠以及一些靈長類動物。已知AMPK蛋白可以透過熱量限制來啟用，並在其有益作用中發揮著至關重要的作用。
林聖彩團隊決定從熱量限制引起的小鼠體內代謝變化出發，尋找可以啟用AMPK的化合物。林聖彩表示，這是一項艱鉅的任務，因為在飢餓或熱量限制期間，代謝反應中產生的大多數化合物都發生了巨大變化。團隊採取了一種暴力篩選的方式，從熱量限制小鼠的血清出發，透過代謝組學鑑定並進行逐個排查，對200多種熱量限制後有所增加的代謝物進行逐個測試，已確定它們是否能夠啟用AMPK，從中發現6個能夠啟用AMPK，而只有石膽酸能夠在與熱量限制後小鼠體內相當的濃度下（1 μM濃度）發揮啟用AMPK的作用。
石膽酸是一種次級膽汁酸，由腸道中的細菌產生，有助於對脂肪的消化。研究團隊進一步證實，餵食石膽酸能夠模擬熱量限制的抗衰和延壽效果，顯著延長了線蟲和果蠅的壽命，促進老年小鼠的肌肉年輕化，從而恢復其活力。
具體來說，在第一篇論文中，研究團隊使用代謝組學來分析熱量限制過程中出現丰度變化的代謝物，並進行後續的功能驗證。結果顯示，石膽酸（Lithocholic acid，LCA）能夠在小鼠中重現熱量限制的效果，包括啟用AMPK，增強肌肉再生，恢復握力和跑步能力。此外，石膽酸還啟用AMPK並在秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅中誘導了延長壽命和健康的作用。由於秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅並不能合成石膽酸，這些結果表明，這些動物能夠傳遞石膽酸的訊號效應。而敲除AMPK可消除石膽酸誘導的所有這三種動物模型的表型。
總的來說，這項研究表明， 無需熱量限制，僅給予熱量限制上調的代謝物膽汁酸，就足以模擬其作用，以AMPK依賴的方式帶來抗衰、延壽的健康益處。
第一篇論文發現石膽酸在哺乳動物熱量限制時上調，並證實了其透過啟用AMPK發揮抗衰、延壽的作用，但石膽酸具體如何啟用AMPK並誘導這些生物學效應的分子機制尚不清楚。
在第二篇論文中，研究團隊發現，膽汁酸透過去乙醯化增強了sirtuin（SIRT）蛋白家族的的活性，隨後抑制v-ATPase，從而透過溶酶體葡萄糖感應通路啟用AMPK。蛋白質組學分析發現，膽汁酸受體TULP3能夠與SIRT相互作用。膽汁酸結合的TULP3變構啟用SIRT，然後使v-ATPase的V1E1亞基在氨基酸殘基K52、K99和K191上去乙醯化。V1E1突變體的肌肉特異性表達模擬了去乙醯化狀態，強烈啟用AMPK，從而使老年小鼠的肌肉恢復活力。在線蟲和果蠅中，膽汁酸分別依賴於TULP3的同源物 tub-1 和 ktub 來啟用AMPK，從而延長其壽命和健康壽命。
總的來說， 這些結果表明了透過膽汁酸啟用TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路，可以重現熱量限制帶來的抗衰和延壽的健康益處。
這兩篇Nature論文，發現了能夠模擬熱量限制的健康益處的代謝物——石膽酸，並進一步揭示了石膽酸透過啟用TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路發揮抗衰延壽作用的機制，這些發現填補了熱量限制與延長壽命之間缺失的一環，也為抗衰老研究提供了新的靶點。
需要指出的是，目前還沒有證據表明服用石膽酸會對人體產生同樣的效果，而且大劑量的石膽酸可能有毒，因此，在後續驗證之前，不要輕易嘗試石膽酸。
Nature同期還發表了來自哈佛大學醫學院、著名抗衰老研究專家大衛·辛克萊（David Sinclair） 的評論文章，文章指出，一種膽汁酸（bile acid） 可以解釋熱量限制是如何減緩衰老的，它或許就是低熱量飲食與抗衰老效果之間缺失的一環。
廈門大學瞿琦、陳豔、王鈺為第一篇論文的共同第一作者，瞿琦、陳豔、王鈺、王維澈為第二篇論文的共同第一作者，林聖彩院士、張宸崧教授為兩篇論文的共同通訊作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08329-5
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08348-2
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04062-1
