T細胞在細胞免疫中發揮著至關重要的作用，包括消除具有相關抗原的癌細胞。T細胞上表達的T細胞受體（TCR） 透過識別與主要組織相容性複合體（MHC） 分子結合的肽來介導這一作用。利用TCR的免疫療法的進展促成了過繼性T細胞療法（ACT） 的發展。ACT涉及分離和基因改造患者來源的T細胞，透過引入癌症特異性TCR或嵌合抗原受體 （CAR） 來增強其抗腫瘤活性，然後將其體外擴增並輸注回癌症患者體內。與CAR相比，使用TCR的一個優勢是它們能夠識別腫瘤上非常低抗原密度的內部抗原，從而擴大了可以靶向的抗原範圍。內部抗原分為新抗原和腫瘤相關自身抗原。前者對於每個患者都是獨一無二的，需要個性化治療；而後者在癌症患者中是常見的，因此可以進行更標準化的治療。針對自身抗原的TCR工程化T細胞的多項臨床研究已證明，在難治性或複發性實體瘤患者中表現出客觀反應。然而，針對腫瘤自身抗原由於中樞耐受而變得複雜，這涉及在胸腺中識別並與自身抗原具有高親和力反應的T細胞的發育中的負選擇。對於幾種組織限制性基因，它們在髓質胸腺上皮細胞中的表達會導致T細胞耐受。因此，對自身抗原具有高親和力的天然TCR極為罕見。為了改善低親和力TCR對自身抗原的特性，定向進化和蛋白質工程方法已被用於增強TCR對這些抗原的親和力。此外，需要開發替代工程平臺，專注於工程TCR除親和力以外的特異性和靈敏度，同時避免脫靶混亂。這些方法與更完整的交叉反應檢測方法相結合，將擴大和加速T細胞療法的創造。
2024年12月3日，來自美國哈佛大學醫學院的Stephen J. Elledge教授在Immunity雜誌上發表文章T-Switch: A specificity-based engineering platform for developing safe and effective T cell therapeutics。本研究開發了一個工程平臺（T-Switch），用於建立、修改和高通量分析T細胞受體（TCR）以針對所需靶標，特別是自身抗原。T-Switch確定了針對中高度表達的臨床相關自身靶標的強效且特異性的候選TCR，並有可能在免疫療法中得到更廣泛的應用。
過繼性T細胞療法 （ACT） 的許多有潛力的靶標都是自身抗原，但自身反應性T細胞通常在胸腺選擇過程中被消除或轉向調節表型。為了繞過T細胞耐受性並獲得有效且安全的T細胞療法，研究團隊開發了T-Switch，這是一種體外T細胞受體 （TCR） 工程平臺，用於建立、修改和全面分析可以靶向自身抗原的TCR。T-Switch首先擴增識別與自身抗原相似的“外來”肽的T細胞，然後透過肽結合區的定向進化來修改TCR的精細特異性，以將其特異性轉換為感興趣的自身抗原。基於此，研究團隊應用T-Switch來設計對腫瘤相關自身抗原有反應的合成TCR，驗證了這種方法的安全性和有效性，並且與人類蛋白質組比對未檢測到脫靶識別。因此，T-Switch代表了一種用於建立基於T細胞的免疫療法的高靈敏度合成TCR集合的資源庫。
綜上所述，在本項研究中，研究團隊開發了一個工程平臺（T-Switch），用於建立、修改和高通量分析T細胞受體（TCR）以針對所需靶標，特別是自身抗原。T-Switch確定了針對神經母細胞瘤中高度表達的臨床相關癌症自身靶標的強效且特異性的候選TCR，並有可能在免疫療法中得到更廣泛的應用。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.009
製版人：十一
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