撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定型別的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。
血腦屏障的存在，對於阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質和核酸）的轉移，嚴重限制了中樞神經系統疾病（例如神經退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風等）的治療。
嗅上皮（Olfactory Epithelium，OE）是位於鼻腔上部的黏膜組織，既是嗅覺感受器，也是嗅腦屏障最重要的組成部分，充當著中樞神經系統（CNS）與外部世界之間的介面。透過嗅上皮（OE）的鼻腔給藥，作為一種非侵入性方法，能夠繞過血腦屏障，實現直接向大腦遞送治療藥物，然而，這一方法受到了嗅上皮（OE）的解剖學結構和吸收侷限性的限制。
2025年2月5日，新加坡國立大學沈浩晟博士、Matthew Wook Chang教授等人在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究論文。
該研究鑑定了一株對嗅上皮（OE）具有天然高親和力的共生菌株——植物乳桿菌 WCFS1（簡稱為Lp），並將其改造為大腦內藥物遞送載體。經鼻腔給藥後，Lp 在嗅上皮（OE）內釋放特定的有效載荷分子，隨後在大腦內轉運和積累。
研究團隊進一步改造出了能夠分泌三種調節食慾的激素的 Lp 基因工程菌，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，該基因工程菌經鼻腔給藥後，顯著減輕了肥胖相關症狀，肥胖小鼠表現出食慾下降、體重增加減少、葡萄糖代謝改善和脂肪沉積減少。這些結果證明了 Lp 作為鼻腔內藥物遞送載體的能力，強調了其在腦靶向治療方面的潛在應用。
論文第一作者沈浩晟博士
沈浩晟，2016 年本科畢業於南開大學，2021年博士畢業於新加坡國立大學，現為新加坡國立大學 Graduate Research Fellow。
嗅上皮（OE）是鼻腔與中樞神經系統之間的重要連線，構成了嗅覺通路，其軸突穿過篩板，篩板將鼻腔與大腦隔開來。嗅上皮（OE）這些獨特的解剖特性使鼻腔給藥策略能夠將藥物透過嗅上皮轉運到大腦的嗅球（OB）。隨後，這些物質透過腦間質液或腦脊液的大量流動傳播到大腦的各個區域，從而有助於產生更廣泛的治療效果。
多項臨床和臨床前研究已表明，鼻內給藥用於治療包括腦腫瘤、代謝疾病和神經退行性疾病在內的多種疾病是可行的。這些研究共同表明，透過鼻腔給藥的藥物在腦部顯示出顯著更高的生物利用度，避免了肝臟的首關代謝（first-pass metabolism），並減少了全身副作用。
儘管鼻-腦給藥途徑有諸多益處，但在遞送劑量方面存在侷限性，並且需要更高的給藥效率。
首先，嗅上皮（OE）是人體鼻腔內一個面積較小的區域，約為 5 平方釐米，佔鼻腔總表面積的 3%，與口服、靜脈注射和皮下注射等其他給藥途徑相比，這種較小的表面積極大地限制了鼻腔給藥所能容納的藥物量。
其次，透過嗅上皮（OE）給藥的最大劑量限制在 25-200 微升。儘管鼻腔的總體積約為 6 立方厘米，但大多數經鼻腔給藥的藥物會被呼吸上皮吸收並轉運至迴圈系統，從而減少了到達大腦的藥物量。
第三，鼻腔內的黏液纖毛清除作用以及酶的降解作用會進一步降低藥物的療效。
最後，嗅上皮（OE）位於鼻腔頂部，需要患者在給藥期間和給藥後保持倒置的姿勢，這給操作帶來了挑戰和不便。
為應對這些挑戰，研究團隊假設鼻腔內的共生菌有可能作為向嗅上皮（OE）和大腦進行精準治療的遞送載體。
鼻腔作為對外暴露的關鍵介面，棲息著種類繁多的微生物，是呼吸系統中微生物群落最密集的部位。之前的研究揭示了微生物組-大腦訊號軸的存在，它在胃腸道和中樞神經系統之間形成了雙向連線。與腸道微生物群相比，鼻腔內的微生物，尤其是嗅黏膜中的微生物，與大腦在位置上更為接近，透過代謝物的交換，可能與中樞神經系統有更密切的相互作用。
在此基礎上，研究團隊認為，可以開發出一種定位於嗅上皮 （OE） 的細菌菌株，並將其用作治療性遞送載體，透過鼻內給藥靶向大腦。透過在嗅上皮 （OE） 上的靶向定位，這種細菌菌株能夠將治療藥物精準地導向嗅上皮 （OE） ，並透過持續分泌治療藥物提供持久的治療效果。
為了驗證上述假設，研究團隊的目標是識別並表徵一種與嗅上皮 （OE） 特異性結合的共生微生物，並利用肥胖作為模型疾病，對該微生物進行改造，使其能夠在鼻腔內遞送治療藥物。
肥胖主要是由於食物攝入（熱量攝入）過多而形成的，控制食慾仍是治療肥胖最有效的方法。調節食慾的激素作用於中樞神經系統，在維持能量平衡方面發揮著關鍵作用。然而，在肥胖的背景下，個體往往會對內源性和全身性給予的調節食慾的激素產生顯著的外周抵抗，這主要是由於轉運體飽和以及血腦屏障帶來的低透過性所致。而透過腦室內給藥直接提高中樞神經系統中的激素水平，以避開外周阻力，已在肥胖動物身上顯示出能迅速減少食物攝入量和體重。
鼻腔給藥提供了一種非侵入性的方法，可將調節食慾的激素直接引入中樞神經系統，使其成為控制食慾的一種潛在途徑。然而，這種方法需要一個複雜的給藥策略，以將藥物遞送至目標組織，從而將進入血液迴圈系統的藥物損失降到最低。此外，這些激素的半衰期較短，這就需要頻繁給藥。考慮到這些挑戰，可以對一種與嗅上皮有親和力的共生菌株進行改造，使其能夠持續向嗅覺上皮直接釋放激素。
在這項最新研究中，研究團隊篩選並鑑定了一種口腔共生的植物乳桿菌（簡稱為Lp），其透過表面的寡肽底物結合蛋白（OppA）識別並結合僅存在於嗅覺上皮（OE）的N-乙醯硫酸乙醯肝素（NaHS）。
為了驗證這一策略，研究團隊使用異硫氰酸熒光素（FITC）作為示蹤劑，以觀察 Lp 促進的鼻腔給藥情況。在小鼠體內，經鼻腔給藥後，FITC 標記的 Lp 在嗅上皮（OE）中表現出特異性定位，導致FITC逐漸釋放並在嗅球（OB）中逐漸積累。
在確認 FITC 被成功遞送後，研究團隊評估了 Lp 遞送治療藥物的潛力，研究團隊對 Lp 進行了改造，使其能夠分泌三種調節食慾的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素細胞刺激素（α-MSH）和腦源性神經營養因子（BDNF）。
結果顯示，在高脂飲食的小鼠中給予這種經過改造的 Lp，能夠顯著降低小鼠的體重增加，改善了脂肪沉積，並改善了葡萄糖代謝。
研究團隊進一步比較了 Lp 與重組瘦素（r-Lep）在預防小鼠肥胖方面的功效，採用了每日給藥和隔日給藥兩種方案。在每日給藥的情況下，二者效果相當，而在隔日給藥的較低頻率給藥情況下，經過基因工程改造的 Lp 使得瘦素在嗅上皮（OE）中持續存在，並且相比於重組瘦素（r-Lep），在預防肥胖方面有顯著改善，表現出更好的食慾抑制、體重維持和葡萄糖代謝。
值得一提的是，2 月 6 日，Cell 子刊Cell Systerms發表了來自西班牙龐培法布拉大學的題為：Synthetically programmed antioxidant delivery by a domesticated skin commensal 的研究論文。
該研究將痤瘡皮膚桿菌（Cutibacterium acnes）為用於疾病治療的遞送系統，使其產生並分泌 抗氧化劑的菌株，能夠在紫外線應激模型中減輕氧化應激 。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00046-7
https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(25)00002-X
