無論從有效性、安全性、經濟性角度考慮，在非嚴重男性因素導致的不孕不育中，常規體外受精技術都應被推薦為最佳治療方案。
整理 |燕小六
通訊員丨北京大學第三醫院仰東萍、孔菲
就在2024農曆春節前夕，中國學者研究再登《柳葉刀》，為生殖醫學提供最新的一級（Level 1）證據。
喬傑院士團隊、黃荷鳳院士團隊，以及我國8省、10家頗具代表性的生殖醫學中心聯手，在男性因素不嚴重的不孕不育夫婦中，比較了兩種輔助生殖技術的治療效果。它們分別是常規體外受精技術（常規IVF）和卵胞漿內單精子注射技術（ICSI）。
研究提出，無論從有效性、安全性、經濟性角度考慮，在非嚴重男性因素導致的不孕不育中，常規IVF技術都應被推薦為最佳治療方案。研究證實，ICSI技術不能提高這類夫妻的第一次移植後活產率，且獲得的可利用胚胎數較少、移植率較低，後續觀察到的累積活產率也相對較低。
《柳葉刀》同期發表述評稱，在治療非嚴重男性因素致不孕時，前述研究為生殖醫學從業人員提供了“一級證據”。這是級別最高的證據，可強烈推薦給所有臨床人員。
科研解讀
這項研究於2018年4月4日至2021年11月15日，共篩查3879對夫婦。研究排除了接受供精或捐卵、前次體外受精治療週期中受精率低（≤25%）、接受植入前遺傳學診斷以及其他禁忌症等患者。
最終，有2329對夫婦入組，隨機分配到常規IVF治療組（1175對夫婦）和ICSI治療組（1154對夫婦）。
試驗資訊。圖源/The Lancet
研究的主要結局指標是第一次移植後的活產率。次要結局指標包括：受精率、受精失敗率、移植率、流產率、早產率、低出生體重率等，以及持續隨訪兩組人的累積活產率等。
結果顯示，ICSI組和常規IVF組的首次胚胎移植後活產率分別為33.8%（390對）和36.6%（430對），無顯著差異[aRR=0.92，95% CI: 0.83~1.03]。此外，ICSI組和常規IVF組分別報告2例（0.2%）和1例（0.1%）新生兒死亡。
在次要結局指標方面，ICSI組也沒有表現更佳。相較於常規IVF組，ICSI組的D3可利用胚胎數較少、移植率較低。D3是指胚胎處於發育階段第3天。而在受精率、受精失敗率、流產率、早產率、低出生體重率等其他次要結局指標方面，兩組均無顯著差異。
隨訪顯示，在隨機後12個月內，若使用本次常規IVF或ICSI獲得的剩餘胚胎進行多次移植，ICSI組的累積活產率（44.5%）低於常規IVF組（50.9%）[aRR=0.88，95% CI: 0.81~0.96]。持續隨訪觀察至2023年8月31日，ICSI組的累積活產率（46.7%）仍低於常規IVF組（52.6%）[aRR=0.89，95% CI: 0.82~0.97]。生存分析結果也證實了一致的研究結論。
在意向治療人群中，常規IVF組與ICSI組的累積活產率比較。圖源/The Lancet
警惕，ICSI不宜超適應證使用
1978年，全球首例試管嬰兒在英國誕生。10年後，北京大學第三醫院迎來中國內地首例試管嬰兒。迄今，全球試管嬰兒數量已突破千萬，我國每年約有30餘萬例。
相關技術也在發展。常規IVF技術是試管嬰兒技術的“初始形態”，俗稱“一代試管”。它需要將卵子和精子取出體外、完成受精。等受精卵在體外培養成早期胚胎後，再植入女方子宮、生長發育。
這對精子有要求。精子數量少、活力低，就無法激發頂體反應、鑽進卵子的透明帶，受精也無法完成。
ICSI被稱為“二代試管”。它不受限於精子數量、濃度、形態、活力等。因為它會用到特製顯微穿刺針，在體外把單條精子直接注入卵母細胞胞漿內，以提高受精率。嚴重少弱畸精子症、無精子等男性不育，或傳統IVF失敗的患者，是這一技術的適用人群。
然而，自1992年問世至今，ICSI的使用範圍不斷增加。全球有近2/3的試管嬰兒週期採用ICSI受精。其中，歐洲和北美佔70%，一些低收入和中等收入國家接近100%。
根據世界衛生組織2023年4月資料，全球約17.5%的成人患有不孕不育症。源於男性的最常見不育因素就是精子相關問題，發生率約為10%。也就是說，大量非男性因素導致不孕的家庭，都在使用ICSI、圓自己的父母夢。
超適應證使用可能帶來不良結果。《生殖醫學雜誌》2021年文章顯示，ICSI操作步驟是侵入性的，在多個環節可能影響胚胎及後代發育，具有潛在的遺傳風險。而且，ICSI技術避開了精子自然選擇的過程，可能增加新生兒出生缺陷的患病率，包括膈疝、泌尿生殖系統先天性畸形、法洛四聯症等。其實驗室操作過程相對複雜，治療費用相對較高。
2013年，時任英國人類生育與胚胎學管理局（HFEA）負責人的麗莎·雅丹（Lisa Jardine）公開發言稱：“ICSI用得太過頻繁……擁護該技術的科學家已經發現，透過胞漿內單精子注射而出生的男嬰很可能具有較低的精子數量，由此會導致下一代的生育問題。”
目前，我國ICSI使用率約達40%。臨床在使用相關技術時，要遵循原衛生部衛科教在2003年釋出的176號檔案。其中明確提出，非男性因素的不孕夫婦不符合ICSI指徵。
臨床難點
真到用時，醫生、患者顧慮重重：如果不用，受精率可能下降，會不會影響活產兒的機率？
嘗試試管嬰兒的夫婦往往存在高齡、高危等風險因素。受精率降低，意味著生育成本增加。他們可能等不起。
前述《柳葉刀》研究把目光投向活產率，因為這才是輔助生殖技術最終的結果體現。根據結果，排除嚴重男性因素外，使用ICSI和常規IVF沒有優劣之分。研究還強調，鑑於ICSI的侵入性操作，和額外費用、潛在的後代健康風險增加有關，不建議在非男性因素致不孕的人群中常規使用。
ICSI技術運用至今30餘年，其子代生育能力、遠期生長發育問題、中老年腫瘤以及慢性病等長期不良結局發生率，目前無法明確。長期安全性問題亟需大樣本多中心佇列研究進一步深入探討。
據北京大學第三醫院訊息，前述研究是國家婦產疾病臨床醫學研究中心研究成果，得到國家自然科學基金基礎科學中心、國家重點研發計劃等專案資助。團隊在中心主任、北京大學第三醫院喬傑院士帶領下，聯手浙江大學黃荷鳳院士等，歷經5年多時間完成，是一項多中心、開放、隨機對照試驗。
參考文獻：
1.Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2024. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02416-9
2.Financial costs of assisted reproductive technology for patients in low- and middle-income countries: a systematic review. Human Reproduction Open. Volume 2023, Issue 2, 2023, hoad007. doi.org/10.1093/hropen/hoad007
3.卵胞漿內單精子注射對後代安全性影響的研究進展. 生殖醫學雜誌. 2021年10月第30卷第10期. DOI：10．3969/j.issn.1004-3845.2021.10.024
4.衛生部關於修訂人類輔助生殖技術與人類精子庫相關技術規範、基本標準和倫理原則的通知. 衛科教發〔2003〕176號
來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
