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頭孢他啶-阿維巴坦在兒童中的使用策略
撰文 |蔡澤政
醫生：
蔡藥師，昨日病區收治了一個3月大患兒，既往出生時外院診斷“新生兒窒息、新生兒肺炎”，並在治療期間曾行氣管插管輔助呼吸，曾洗後使用過多種抗菌藥物。上月在我科住院，當時痰液檢出，藥敏結果顯示除了，其餘試驗藥物全部耐藥，當時考慮定植菌，使用-他唑巴坦治療1周，肺部囉音、咳嗽程度稍減輕後出院。此次因為“咳嗽加重3天，發熱1天”又入院了，入院後痰培養還是肺炎克雷伯菌，藥敏試驗結果跟上次的一樣，現針對孩子的抗感染治療方案該如何制定？藥物的選擇有點為難呢。
蔡藥師
結合病史、細菌檢出史及其藥敏報告，該患兒算是耐碳青黴烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistance Klebsiella pneumonia，CRKP）肺炎了，這次入院的體徵、查體及檢查結果如何？
醫生：
每日陣發性咳嗽，3~4聲/次，伴流涕，肺部聞及少許溼性囉音及哮鳴音。入院血常規白細胞10.69×109/L，CRP 0.7mg/L，肺部CT報告雙肺肺炎。
蔡藥師
雖然感染標誌物未見異常，但肺部感染徵象持續存在，還持續有咳嗽，伴肺部囉音，還是存在CRKP感染，若要針對其抗感染治療，目前能獲取到且可能有效的藥物是頭孢他啶-阿維巴坦，並且需要聯合碳青黴烯類藥物一起使用。
醫生：
頭孢他啶-阿維巴坦？這個藥曾聽說過，但我們幾乎沒用過，能介紹一下嗎？
蔡藥師
可以的。
頭孢他啶-阿維巴坦於2019年5月在我國上市。它是是由頭孢他啶和阿維巴坦組成的新型酶抑制劑合劑，其中，頭孢他啶是大家較為熟知的第三代頭孢菌素（β-內醯胺類），透過與細菌細胞中的青黴素結合蛋白相結合抑制細胞壁合成，從而殺滅細菌；而阿維巴坦是一種新型β-內醯胺酶抑制劑，不具有β-內醯胺骨架結構，對大多數β-內醯胺酶表現為一種可逆抑制，包括A類酶（如CTX-M-15、KPC-2）、C 類酶（染色體介導AmpC、質粒介導CMY）和某些 D 類酶（OXA-23、OXA-48），但對 B 類金屬酶（如IMP、NDM-1）無抑制能力[1-3]。
阿維巴坦，與β-內醯胺酶活性中心的絲氨酸形成共價鍵，該共價結合物分子不會被水解，而是緩慢分離並恢復其原始結構，故可發揮長效抑制作用；共價結合物有效阻止頭孢他啶被碳青黴烯酶（如KPC酶）水解失活，保護頭孢他啶對多種產KPC酶腸桿菌科菌株的抗菌活性。
頭孢他啶血漿蛋白結合率<10%，阿維巴坦的蛋白結合率很低（5.7%～8.2%）。頭孢他啶很少透過完整的血腦屏障。頭孢他啶和阿維巴坦主要經腎臟排洩，靜脈輸注後80%～90%頭孢他啶24 h內以原型藥形式經腎臟排洩，約85%阿維巴坦96 h內以原型藥經尿排出[4]。
2023年美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）釋出的《IDSA 2023版抗微生物藥物耐藥革蘭陰性細菌感染治療指引》建議：當碳青黴烯酶未檢測到或為陰性時，CRE尿路外感染的首選藥物為頭孢他啶-阿維巴坦、-韋博巴坦、亞胺培南-西司他丁-瑞來巴坦。如果是產KPC型CRE所致尿路以外感染的首選頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-韋博巴坦、亞胺培南-西司他丁-瑞來巴坦，備選頭孢地爾。同時，強調或依拉環素是治療不涉及血流或尿路CRE感染的替代選擇，其活性與碳青黴烯酶型別無關[4]。
2023年《β內醯胺類-β內醯胺酶抑制劑複方製劑兒科臨床應用專家共識》[5]指出頭孢他啶-阿維巴坦對於產KPC酶的肺炎克雷伯菌感染具有良好的效果。
醫生：
看來選擇頭孢他啶-阿維巴坦確實是合適。
蔡藥師
嗯嗯，但我們不可不警惕使用頭孢他啶-阿維巴坦還是存在一定失敗風險。畢竟我們目前並沒有拿不到該肺炎克雷伯菌對頭孢他啶阿維巴坦的敏感度資料。
Chinet監測網發表的2022全年監測資料，顯示耐碳青黴烯的肺炎克雷伯對於CAZ-AVI耐藥率為6.2%，其中兒童株耐藥率9.4%，其耐藥機制為產KPC、NDM和OXA-48型酶，僅約近一半的菌株產KPC酶，成人菌株則主要產KPC酶。同時資料顯示頭孢他啶-阿維巴坦對產KPC酶株100%、OXA-48酶株100%敏感，但是對產NDM酶株100%耐藥。
也就是說這個患兒為產KPC酶株的可能性不到50%。萬一是產NDM酶株，頭孢他啶-阿維巴坦就完全麼沒用了。
醫生：
所以需要聯合碳青黴烯類藥物嗎？
蔡藥師
是的，目前關於兒童尤其是新生兒CRKP感染治療的推薦意見是這樣[6]。
碳青黴烯類抗生素是目前抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內醯胺類抗生素，是治療耐藥細菌感染的最有效藥物之一[7]。在一項研究頭孢他啶-阿維巴坦針對產kpc-3的研究[8]中顯示，單藥治療期間kpc-3產生了16種突變，不管是亞胺培南還是頭孢他啶-阿維巴坦單藥都會導致耐藥的亞群出現，當亞胺培南聯合-阿維巴坦時，防止了耐藥的產生同時還有殺菌活性。另一項研究[9]發現頭孢他啶-阿維巴坦治療期間產kpc酶的肺炎克雷伯菌進化為高度耐藥的亞群，但是該亞群對具有較低的MIC，強調了聯合治療的必要性，以限制耐藥的亞群對於頭孢他啶-阿維巴坦選擇。
醫生：
懂了，頭孢他啶-阿維巴坦對3月齡兒童應該如何使用呢？
蔡藥師
頭孢他啶-阿維巴坦於2019年被批准用於治療3個月以上患有複雜性尿路感染和複雜性腹腔內感染的兒童（與聯合治療），尚未批准用於18歲以下兒童由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、粘質沙雷菌、奇異變形桿菌、和流感嗜血桿菌。
但是臨床中有講其用於治療兒童其他部位感染的報道。2021年一例報道頭孢他啶-阿維巴坦治療嬰兒碳青黴烯類肺炎克雷伯菌骨髓炎，使用劑量為200mg（50mg/kg）q8h，聯合200mg q8h治療7日後感染標誌物明顯降低[10]。在 Iosifidis 等人（2019）的病例系列[11]中，使用頭孢他啶-阿維巴坦，以 62.5（50+12.5） mg/kg q8h的劑量，成功治療了8名新生兒或<5歲兒童（中位年齡53天，範圍從13天到4.5歲）因廣泛耐藥或泛耐藥 KP 引起的感染，包括血流感染（8 個療程）、中樞神經系統感染（2 個療程）和尿路感染（1 個療程），未發現嚴重藥物不良反應。
對於治療CRKP肺炎的報道較少，中國學者Zhen, Sisi等. 發表在Infection描述頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染的療效在不同的感染部位有所不同，在肺炎中較低[12]。Shields, Ryan K等介紹了77例碳青黴烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染的患者中，平均有效率為55%，其中肺炎的有效率最低（36%）[13]。CAZ-AVI治療肺部感染的效果並不理想，可能與肺部濃度遠低於血漿濃度有關。
對於兒童的給藥劑量推薦根據腎功能情況而定，目前患兒無腎功能不全表現，則可參考50mg/kg（40mg/kg /10mg/kg）計算方式給藥（更多計算方式見表1、2、3），配製最終濃度必須為頭孢他啶 8~40mg/mL，每次給藥時間為2h。療程7~14天。用藥期間，可能出現一些藥物不良反應如腹瀉、蕁麻疹、皮膚瘙癢、轉氨酶升高、血清肌酐升高、血細胞升高/降低等[14]。
後續觀察患者臨床表現恢復情況，若效果不佳，必要時可適當增加藥物劑量，或者在再想其他方案。
醫生：
醫生：好的，這個藥還挺特殊，我去跟家屬溝通一下，謝謝了。
★問題
關於頭孢他啶-阿維巴坦以下說話正確的是（ ）
A.頭孢他啶/阿維巴坦主要用於治療由肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和等革蘭氏陰性菌引起的複雜性腹腔內感染、HAP（醫院獲得性肺炎）和VAP（呼吸機相關性肺炎）。尤其可用於治療方案選擇有限的CRE（耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌）、CRPA（耐碳青黴烯的銅綠假單胞菌）等耐藥革蘭氏陰性菌引起的感染；
B.頭孢他啶-阿維巴坦還可用於兒童社群獲得性肺炎的備選治療；
C.頭孢他啶-阿維巴坦每次使用的時間為1h即可；
D.頭孢他啶-阿維巴坦主要經肝臟代謝，所以需要密切檢測肝功能指標。
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表1 估計肌酐清除率 (eCrCL)1 > 50 mL/min/1.73 m2 的cIAI兒童患者的推薦劑量
1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。
2 當已知或懷疑厭氧性病原體與感染過程有關時，應與甲硝唑聯合使用。
3 當已知或懷疑革蘭陽性病原體與感染過程有關時，應與對這些病原體有效的抗菌劑聯合使用。
4 在 3 月齡至＜6 月齡的兒童患者中使用 Zavicefta 的經驗有限。
表2 eCrCL1 ≤ 50 mL/min/1.73 m2 的兒童患者的推薦劑量
1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。
2 劑量建議基於藥代動力學建模
3 頭孢他啶和阿維巴坦可透過血液透析消除
4 頭孢他啶/阿維巴坦是一種複方產品，固定比例為4:1，劑量建議僅基於頭孢他啶成份。
表3 eCrCL1 ≤ 50 mL/min/1.73 m2的兒童患者的推薦劑量
1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。
2 劑量建議基於藥代動力學建模
3 頭孢他啶/阿維巴坦是一種複方產品，固定比例為4:1，劑量建議僅基於頭孢他啶成份。
參考文獻：
[1] 中國醫療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會, 中華醫學會檢驗醫學分會臨床微生物學組, 中華醫學會微生物學與免疫學分會臨床微生物學組. 多黏菌素類與替加環素及頭孢他啶-阿維巴坦藥敏方法和報告專家共識[J]. 中華檢驗醫學雜誌. 2020;10(43).
[2] 《β-內醯胺類抗生素/β-內醯胺酶抑制劑複方製劑臨床應用專家共識》編寫專家組. β-內醯胺類抗生素/β-內醯胺酶抑制劑複方製劑臨床應用專家共識（2020年版） [J] . 中華醫學雜誌,2020,100 (10): 738-747.
[3] 甄思思，馮四洲. 頭孢他啶-阿維巴坦在耐藥菌感染中的臨床應用研究進展[J]. 中國感染與化療雜誌， 2021,21(6):752-758.
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[5] 艾濤,陳莉娜,陳強等.β內醯胺類-β內醯胺酶抑制劑複方製劑兒科臨床應用專家共識[J].中國實用兒科雜誌,2023,38(09):641-653.
[6] 汪欣如,石永言. 新生兒耐碳青黴烯類肺炎克雷伯菌感染的防治進展[J]. 中國小兒急救醫學,2023,30(04)：302-306.
[7] Aurilio C ， Sansone P ， Barbarisi M ，et al. Mechanisms of Action of Carbapenem Resistance[J]．Antibiotics， 2022，11(3)：421.
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[9] Gaibani, Paolo et al. “In vivo evolution of resistant subpopulations of KPC-producing Klebsiella pneumoniae during ceftazidime/avibactam treatment.” The Journal of antimicrobial chemotherapy vol. 73,6 (2018): 1525-1529. doi:10.1093/jac/dky082.
[10] Ji Z, Sun K, Li Z, Cheng W, Yang J. Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Osteomyelitis Treated with Ceftazidime-Avibactam in an Infant: A Case Report. Infect Drug Resist. 2021;14:3109-3113
[11] Iosifidis E, Chorafa E, Agakidou E, et al. Use of Ceftazidime-avibactam for the treatment of extensively drug-resistant or pan drug-resistant Klebsiella pneumoniae in neonates and children<5 years of age. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(8):812–815.
[12] Zhen, Sisi et al. “Update of clinical application in ceftazidime-avibactam for multidrug-resistant Gram-negative bacteria infections.” Infection, 10.1007/s15010-022-01876-x. 4 Jul. 2022, doi:10.1007/s15010-022-01876-x
[13] Shields, Ryan K et al. “Pneumonia and Renal Replacement Therapy Are Risk Factors for Ceftazidime-Avibactam Treatment Failures and Resistance among Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections.” Antimicrobial agents and chemotherapy vol. 62,5 e02497-17. 26 Apr. 2018, doi:10.1128/AAC.02497-17.
[14] 注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉（思福妥）說明書（修改時間：2023年2月24日）.
責任編輯：向宇
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