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病例分享丨達拉非尼+曲美替尼是治療BRAF V600E突變晚期轉移性肺腺癌的不二選擇
根據2020年全球統計資料顯示，肺癌的發病率和死亡率均位居全球首位[1]，肺癌也是我國30年來發生率增長最快的惡性腫瘤之一，可大致分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中NSCLC約佔80%-85%。對於晚期NSCLC而言，除了常見的骨、腦、肝和胸膜等，腎上腺也是遠處轉移最常見的累及部位之一。據國外研究報道，在腎上腺轉移瘤中約有39%來源於肺癌（NSCLC）[2]，而早期文獻報道的NSCLC併發孤立性腎上腺轉移的發生率則為1%-6%[3]。雖然腎上腺轉移瘤在臨床上不多見，但並非罕見，一般臨床症狀較隱匿，只有當出現腹部或腰背部疼痛才被發現，主要原因是肺為非內分泌器官，沒有分泌激素作用於全身，因此不會對全身產生影響[4-5]。
對NSCLC孤立性腎上腺轉移的患者而言，若不進行治療，診斷出腎上腺轉移後的中位生存期只有3個月左右，目前臨床主要的治療方式有手術、化療、射頻消融、放療、靶向治療等，至於是採取保守治療為主還是以外科手術治療為主，至今尚無明確的結論。本期“少靶實戰薈”將分享一個病例，讓我們聚焦到這位經一線治療1年才發現腎上腺轉移的BRAF V600E突變肺腺癌患者身上，看看BRAF V600E作為預後極差的肺癌少見靶點，二線究竟使用了什麼治療方案？能夠讓這位患者達到腎上腺轉移灶縮小＞30%，再獲10個月的無進展生存期（PFS）。該病例由江蘇省中醫院黃維醫師提供，同時邀請江蘇省中醫院馬珺教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：男，65歲
初診時間：2021年5月
初診主訴：咳嗽 、咳痰1年餘，伴痰中帶血
現病史：患者因“咳嗽、咳痰1年餘”就診，患者近日開始出現痰中帶血，2021年4月5日，患者於外院（高淳人民醫院）查胸部CT示“右肺上葉多發滲出、實變”，2021年4月7日，行纖支鏡活檢示“ 考慮肺腺癌”，2021年4月15日，於外院（江蘇省腫瘤醫院）行基因檢測，結果示“BRAF V600E突變，頻率/複製數9.95%”，2021年4月26日，於外院（明基醫院）行PET-CT提示“右肺上葉肺門處軟組織腫塊，FDG代謝異常增高，上葉支氣管狹窄伴多發索條、片絮及結節影，符合右肺中央型肺癌伴阻塞性炎症及癌性淋巴管炎表現”。當日我院胸部CT示“右肺上葉肺門旁腫塊，縱膈淋巴結腫大伴右肺上葉癌性淋巴管炎可能”。
圖1. 2021年4月26日 外院（明基醫院）PET-CT
圖2. 2021年5月6日 胸部CT
既往史、個人史、家族史、吸菸史：均否認，無特殊
臨床診斷：右肺腺癌（cT4N2M0，ⅢB期，BRAF V600E陽性，PS評分：1分）
治療經過
■1.一線：根治性同步放化療+抗血管生成治療，PFS1為12月
經我院多學科聯合會診（MDT），考慮患者腫塊包繞右肺動脈，評估手術風險較高，經討論後暫不行手術治療。
放療：2021年5月10日，患者開始行高精度放射線療法（IMRT）：GTV為右肺原發灶和轉移淋巴結，CTV包括2R、4R、7、10縱隔淋巴引流區，PTV為CTV外擴8mm。PTV劑量：60Gy/30f，2Gy/f，5f/w；後根據複查CT，針對右肺原發灶和轉移淋巴結加量至66Gy/33f。
圖3. 2021年5月10日 IMRT
化療+抗血管生成：2021年5月17日和6月26日，患者行兩週期化療+抗血管生成治療方案，具體為：培美曲塞（0.8g，d1）+順鉑（40mg，d2-4）+重組人血管內皮抑制素（30mg，d1-7）。
療效評價PR：2021年7月22日，複查胸部CT提示右肺門病灶體積較前（2021年5月6日）縮小，療效評價：部分緩解（PR），2021年7月23日至 2021年10月15日，患者繼續上述方案治療四周期，後續去除方案中的順鉑維持治療。
圖4. 2021年5月6日與7月22日 胸部CT對比圖
療效評價PD：：2022年5月4日，患者複查胸腹部CT，結果提示“ 右側中央型肺癌繼發右上肺阻塞性肺炎 ，較前片（2022年2月6日）右肺門病灶及右上肺阻塞性肺炎範圍較前增大；縱隔淋巴結較前片相仿；右側腎上腺轉移灶”，療效評估：疾病進展（PD），本階段無進展生存期（PFS）為12月。
圖5. 2022年5月4日 胸部CT
圖6. 2022年5月4日 腹部CT
■2.二線：右腎上腺轉移灶放療+達拉非尼+曲美替尼，靶灶縮小＞30%，再獲PFS2 10個月
放療+雙靶：2022年7月4日，患者行 右腎上腺轉移灶立體定向放射治療（SBRT） ：50Gy/10f，5Gy/f。同時，患者開始口服達拉非尼聯合曲美替尼雙靶治療。
圖7. 2022年7月4日 右腎上腺轉移灶SBRT
療效評價PR：2023年2月14日，患者複查胸腹部CT，結果提示“右肺病灶和右腎上腺轉移灶較前縮小”，參照RECIST1.1標準，靶灶縮小＞30%，療效評價達PR。
圖8. 2022年5月4日與2023年2月14日 胸部CT對比圖
圖9. 2022年5月4日、10月11日與2023年2月14日 腹部CT對比圖
療效評價PD：2023年5月16日，患者再次複查胸腹部CT，結果提示“右肺病灶與前片大致相仿，右腎上腺病灶較前增大”，療效評價：PD，本階段治療PFS達到10個月。患者後續接受右腎上腺轉移灶粒子植入治療，最新情況待更新。
專家點評
■馬珺教授：
這位患者在2021年就診之初，就明確診斷為BRAF V600E陽性的IIIB期右肺腺癌。經MDT評估風險較高，不可手術治療，因此該患者的一線治療，根據2021版的《NCCN臨床診治指南》和《CSCO非小細胞肺癌診療指南》，對於不可切除的IIIB期NSCLC應給予患者進行根治性同步放化療， 這也是此前的標準診療模式，然而5年生存率仍僅有20%左右，一項HELPER研究[6]結果顯示，對於不可切除III期NSCLC，持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素聯合同步放化療，可獲得更高的生存率且耐受性良好，因此黃醫師就給這位患者使用了上述方案一線治療，直到2022年5月，患者疾病進展新增右側腎上腺轉移灶，PFS1達到了12個月。
患者的二線治療，黃醫師根據2022版的《NCCN非小細胞肺癌臨床診治指南》和《CSCO非小細胞肺癌診療指南》，參考其中針對IV期孤立腎上腺轉移和BRAF V600E突變NSCLC的推薦治療意見，最終敲定了“右腎上腺轉移灶放療+達拉非尼+曲美替尼”的方案。達拉非尼聯合曲美替尼，簡稱D+T，堪稱近年來腫瘤靶向治療領域裡面最成功的聯合用藥方案之一。 自2012年開始，D+T這個組合就已經開啟了對BRAF V600突變黑色素瘤的用藥探索，隨後相繼開展在肺癌、甲狀腺癌、膠質瘤及泛瘤種中的相關研究，從單瘤種到泛瘤種，D+T組合的獲益人群不斷擴大，目前D+T是唯一（截至2023年10月26日）被FDA批准用於治療泛癌種的攜帶BRAF V600E突變實體瘤的BRAF/MEK抑制劑組合，其療效及安全性在成人及兒童中均得到廣泛認證。
而關於D+T治療BRAF V600突變NSCLC的相關研究，可追溯到2016年發表的 全球註冊臨床研究BRF113928 [7-8]，在該研究中，不管是經治還是未知的患者，客觀緩解率（ORR）均超過 60%，2022年更新報道了該研究的長期隨訪資料，超五分之一的患者達到了5年的總生存時間（OS）。基於該研究的優異結果，2017年6月，D+T被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療BRAF V600E突變的轉移性NSCLC。
然而，D+T作為一種新的靶向治療方案要在中國上市，需在中國患者中進行臨床試驗並取得陽性結果。在2022年的世界肺癌大會（WCLC），由中山大學腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的中國肺癌註冊臨床研究[9]就首次釋出了研究結果，填補了亞洲資料的空白，是全球資料的重要補充和驗證，該研究為一項單臂、開放標籤、多中心的Ⅱ期臨床研究，該研究結果顯示，不論初治還是經治BRAF突變的NSCLC患者，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，比BRF113928研究中的ORR資料（超60%）更佳，提示D+T方案在中國人群中具有更大的優勢。基於中國註冊研究優異的療效和安全性資料，2022年國家藥品監督管理局（NMPA）也批准了D+T用於治療BRAF V600突變陽性轉移性NSCLC，成為中國首個獲批的針對BRAF突變肺癌的雙靶聯合治療藥物。
目前D+T方案已成為國外美國國立綜合癌症網路（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）及國內中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南所推薦的針對BRAF V600E 突變NSCLC患者的一線治療方案。本案例中的這位患者，二線治療進行區域性放療聯合D+T方案後，複查胸腹部CT見右肺病灶和右腎上腺轉移灶均較前縮小，靶灶縮小＞30%，療效評價達PR，用藥期間也未見明顯不良反應，PFS2超10個月以上，這個案例再次驗證了D+T方案強有力的縮瘤效果，D+T的確是BRAF突變肺癌患者的“福星”，期待後續能夠開展更多肺癌少見靶點的藥物研發，造福更多的罕見靶點突變人群。
點評專家簡介
馬珺 教授
江蘇省中醫院放療科主任醫師醫學博士，副教授，碩士生導師
中國老年保健協會婦科腫瘤專委會 委員
江蘇省抗癌協會近距離放療專委會 常委
江蘇省研究型醫院學會腫瘤放療分會 常委
江蘇省免疫學會放射免疫學分會 常委
江蘇省醫學會腫瘤放療分會放療免疫學組 委員
江蘇省醫師協會放射腫瘤治療分會 委員
江蘇省中西醫結合學會腫瘤放射治療專委會 委員
江蘇省醫師協會結直腸專業委員會放療學組 委員
主持國家自然科學基金和省衛健委面上專案，獲得江蘇省新技術引進獎一等獎。主編醫學專著一部，獲得國家新型實用專利數項，以第一作者和通訊作者在SCI收錄源期刊和國家核心期刊發表論文20餘篇
病例提供專家簡介
黃維 醫師
主治醫師 江蘇省中醫院放療科
參考文獻：
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[8] David Planchard, MD, Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC:Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115
[9]Yun F, Jianying Z, Yuanyuan Z, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC[J]. Bone, 13: 65.0.
MCC碼TML0016183-44222;
素材生效日2024.01.26；素材失效日2025.01.25
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