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王志傑教授:HER2突變NSCLC治療瓶頸,ADC藥物成為破局之棋

2024-12-13 10:24:44

*僅供醫學專業人士閱讀參考

第二十七屆全國臨床學大會暨2024年中國臨床腫瘤學會(CSCO)學術年會於9月25日-29日在廈門國際會議中心盛大召開。

9月27日下午舉行的專場(NSCLC)-ADC及外科專場中,來自中國醫學科學院腫瘤醫院的王志傑教授發表了題為“HER2-ADC藥物研發進展及方向”的專題報告。醫學界特將其中的核心內容進行了歸納整理,希望能夠對NSCLC的綜合診療帶來一定的參考和幫助。

HER2突變NSCLC診療困境亟待解決

HER2異常屬於NSCLC中較為罕見的變異型別之一,是晚期NSCLC不良預後的重要因素。其中,HER2突變、HER2擴增和HER2過表達是NSCLC中觀察到的主要型別。流行病學資料顯示,HER2突變約佔NSCLC患者總體的2%-4%,在我國,HER2突變NSCLC的發生率為3.1%。

目前,關於HER2突變晚期NSCLC的最佳一線治療方案仍然沒有明確的答案,臨床治療時通常參考無驅動靶點NSCLC進行治療。無論是傳統化療,或是以納武利尤單抗、帕博利珠單抗為代表的免疫治療,還是阿法替尼和吡咯替尼的TKI療法,患者的客觀緩解率(ORR)均未突破30%,中位無進展生存期(mPFS)不足7個月,HER2突變NSCLC仍然需要探索更優的治療手段。並且患者更易出現淋巴結轉移和腦轉移,增強CT的評估也顯示出更強的腫瘤侵襲性,患者預後較差。

德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC治療中取得突破性進展

針對目前晚期NSCLC患者面臨的獲益瓶頸和後線治療選擇匱乏的困境,DESTINY-Lung系列研究針對HER2突變NSCLC人群進行了探索。其中,DESTINY-Lung02(NCT04644237)作為一項多中心、隨機、雙臂、非對照的II期研究,評估了德曲妥珠單抗的兩組劑量對經治轉移性HER2突變NSCLC患者的療效及安全性。該研究共納入了152例既往接受≥1線抗腫瘤治療的轉移性HER2突變NSCLC患者,按照2:1的比例分成5.4mg/kg組(n=102)和6.4mg/kg組(n=50)。主要終點為盲態獨立中心(BICR)評估確認的ORR,次要終點包括緩解持續時間(DoR)、疾病控制率(DCR)、PFS、總生存期(OS)以及安全性和耐受耐受性等。

在2024年ASCO大會上公佈的分析結果顯示,德曲妥珠單抗5.4mg/kg及6.4mg/kg佇列患者ORR分別為50.0%和56.0%,DCR分別為93.1%和92.0%,mPFS分別為10.0個月和12.9個月,mOS分別為19.0個月和17.3個月。安全性方面,5.4mg/kg組和6.4mg/kg組中分別有39.6%和60.0%的患者出現了≥3級藥物治療相關不良事件,並且低劑量組中觀察到的停藥、藥物減量和藥物中斷的發生率更低。

在針對中國患者進行的同類型單臂、II期研究(DESTINY-Lung,DL05)中,研究人員選取了既往接受過≥1次抗癌治療且在治療期間或之後出現疾病進展的轉移性非鱗NSCLC(n=72),對於德曲妥珠單抗5.4mg/kg Q3W的給藥模式進行了療效及安全性評估。主要終點為獨立中心評估(ICR)確認的ORR,次要終點為研究者評估(INV)確認的ORR,DoR、DCR、PFS及安全性。

在2024年AACR大會上,DESTINY-Lung05公佈的結果與全球佇列顯示出高度的一致性。其中,ICR和INV評估的ORR均為58.3%,DCR分別為91.7%和93.1%,mPFS分別為NE和10.8個月,12個月PFS率分別為55.1%和39.7%,OS資料未報道。安全性方面,研究中未出現新的不良反應。其中最常見的藥物相關≥3級不良反應為中性粒細胞減少(26.4%),血小板減少(18.1%),白細胞減少(11.1%),淋巴細胞減少(6.9%),且大多數藥物相關性間質性肺疾病/肺炎均為低級別(2級:6/7)。

值得注意的是,在DESTINY-Lung02研究中,基線伴CNS轉移的患者ORR達到了60.0%。在對5.4mg/kg組和6.4mg/kg組中存在可測量腦轉移病灶的患者進行彙總之後發現,分別有12/14例(86%)和21/27例(78%)實現了較基線期的腦轉移病灶縮小。

基於以上研究的結果,德曲妥珠單抗(DS-8201/T-DXd)成為目前為止首個也是唯一一個獲批HER2突變肺癌適應證的抗體偶聯藥物(ADC),已被2024 NCCN及2024 CSCO納入推薦作為HER2突變晚期NSCLC後線治療的標準方案。

ADC肺癌領域多項研究拉開序幕,精準、聯合治療成為探索熱點

目前,針對ADC在肺癌領域的探索已經在多個方面展開佈局。王志傑教授對於其中的多項熱點研究進行了分享。

在針對晚期HER2突變NSCLC患者的療效及安全性的I/II期SHR-A1811研究中,接受SHR-A1811治療的所有患者的ORR為38.1%(95%CI 26.1-51.2),中位DoR為10.3個月(95%CI 5.5-NE),mPFS達到了9.5個月(95%CI 7.1-11.7)。安全性方面,共有46%的患者報告了≥3級的TRAEs,其中最常見的為中性粒細胞減少、白細胞計數減少、貧血和血小板減少。

在2024 WCLC上公佈的另外一項針對HER2過表達或突變晚期實體瘤的療效及安全性探索的Ia/Ib期GQ1005研究中,NSCLC患者的ORR達到了32.5%,DCR為92.5%,mPFS為7.23個月,12個月mOS率達到了73.41%。並且患者耐受性良好,未出現新的AE訊號。

此外,在DESTINY-Lung01研究HER2過表達佇列1(6.4mgkg)和1a(5.4mg/kg)中,ICR評估的ORR分別為26.5%(13/49)和34.1%(14/41),mPFS分別為5.7個月和6.7個月,mOS分別為12.4個月和11.2個月,≥3級TRAE發生率分別為53.1%和22.0%。德曲妥珠單抗在HER2過表達(IHC3+或IHC2+)人群中均顯示出良好療效。

談及ADC類藥物在治療NSCLC的未來探索方向和展望,王教授表示:“首先,使用藥物基因或蛋白組分析等方式對ADC藥物療效的新型生物標誌物進行探索,可以為篩選獲益人群、實現個體化的精準治療奠定堅實的基礎。對於不良反應及特定毒性的動態監測及早期風險模型評估,更便於臨床工作中患者的全程管理及獲益最大化。其次,以ADC為基礎的聯合治療策略及機制的探索,透過實現ADC與傳統化療,分子靶向,抗血管生成劑免疫療法的有效配合,在提高研發效率,實現合理佈局的基礎上,更有助於從晚期一線向圍手術期的傾斜,從而幫助患者實現1+1>2的治療獲益。”

除此之外,對於ADC藥物可能的耐藥機制的探索也是臨床研究者必須引以為重的關鍵問題。未來,隨著ADC耐藥多因素影響的具體機制逐步明確,關於關於新型ADC藥物的最佳化探索必將會取得令人振奮的結果。

小 結

在專題彙報的最後,王志傑教授對此次演講的內容進行了總結:“目前晚期肺癌的治療面臨著療效瓶頸和治療選擇有限的困局,亟需探索新的治療策略以進一步提高患者的治療獲益。而ADC藥物相較於傳統化療相比具低毒、高效和精準的優勢,HER2 ADC藥物在肺癌治療領域取得了突破性進展。其中,以德曲妥珠單抗(T-DXd)為代表的HER2 ADC更實現了HER2精準靶點從零到一的突破,並且有望突破HER2突變NSCLC腦轉移患者的治療困境。”

雖然目前ADC藥物在肺癌領域的探索已經取得了一定的成績,不同靶點的多款ADC獲批上市也為廣大患者帶來了相當的治療獲益。但是,針對ADC在肺癌領域的探索還存在著諸多未被解決的問題。目前,針對ADC藥物精準應用、耐藥機制、聯合治療及新型ADC研發的多項研究已經拉開序幕,未來,ADC藥物還將在肺癌診療領域繼續開疆拓土,為廣大肺癌患者帶去治療和生存的福音。

專家簡介

王志傑 教授

中國醫學科學院腫瘤醫院

中國醫學科學院腫瘤醫院內科病區主任(胸部腫瘤)、主任醫師

北京協和醫學院博士生導師

教育部“長江學者”特聘教授

國家高層次人才特支計劃拔尖人才

主要研究方向為肺癌的精準診治及轉化研究

以通訊/第一作者(含共同)發表SCI論文30餘篇,包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、Nat Commun、Sci Adv、PNAS等雜誌

國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會組員

國際肺癌研究協會(IASLC)全球多學科實踐標準委員會委員

CSCO理事、CSCO非小細胞肺癌專家委員會常委

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會副主任委員

中國老年保健協會肺癌專委會副主任委員

獲國家科技進步獎二等獎,教育部“高等學校科技進步獎”一等獎,第八屆樹蘭醫學青年獎等

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