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聚焦2024 SABCS前沿資訊
整理 | Key
2024年聖安東尼奧研討會（SABCS）已於當地時間12月10日在美國聖安東尼奧盛大召開。SABCS旨在向國際學術界、醫師和研究人員提供有關乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿資訊。
值此盛會，醫學界頻道特對General Session和Rapid Fire Session兩大板塊中三陰性乳腺癌（TNBC）相關口頭報告研究進行整理，以供讀者參考。
新輔助/輔助治療領域新突破
★GS3-01
一項評估尼拉帕利或安慰劑用於根治性治療後仍存在殘留病灶的TNBC或HER2+ BRCA突變乳腺癌患者的隨機、III期、雙盲研究
講者：Nicholas Turner（Ralph Lauren Centre for Breast Cancer Research, London, United Kingdom）
將於當地時間13日進行公佈，敬請期待！
★GS3-05
NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze隨機、雙盲、III期臨床試驗：評估新輔助化療聯合阿替利珠單抗或安慰劑，隨後阿替利珠單抗或安慰劑輔助治療II/III期TNBC患者的療效
講者：Charles Geyer（University of Pittsburgh，Pittsburgh，Pennsylvania）
新輔助化療（NAC）方案，包括紫杉醇聯合卡鉑/蒽環類聯合環磷醯胺（AC/EC），能在55-60%的II/III期TNBC患者中實現病理完全緩解（pCR），這些患者享有較好的預後。然而，即使在輔助卡培他濱治療後，那些在NAC後仍有殘留浸潤性病灶（RID）的患者復發風險增加。免疫檢查點抑制劑在PD-L1陽性的轉移性乳腺癌患者中顯示出改善的結果。
這項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗評估了在紫杉烷與卡鉑序貫的NAC方案中新增阿替利珠單抗，並使用阿替利珠單抗輔助治療II/III期TNBC，患者完成1年治療後的有效性和安全性。主要終點為無事件生存期（EFS），次要終點為pCR、總生存期（OS）和安全性的最終分析。
患者按地區（北美；歐洲）、腫瘤大小（1.1-3.0釐米；>3.0釐米）、AC/EC計劃（每2週一次；每3週一次）和淋巴結狀態（陽性；陰性）分層，以1:1的比例隨機接受阿替利珠單抗/安慰劑1200mg靜脈注射，每3週一次，與兩種新輔助化療方案同時進行。手術後，患者繼續接受阿替利珠單抗單抗/安慰劑1200mg靜脈注射，每3週一次，進行為期1年的輔助治療。患者入選標準為根據ASCO/CAP指南確診的ER陰性、PR陰性、HER2陰性浸潤性乳腺癌。如果cN0/cN1活檢陰性，原發腫瘤必須是T2/T3期；如果cN1活檢陽性，cN2/cN3活檢陽性，則必須是T1c/T2/T3期。
從2017年12月至2021年5月，1550名患者被隨機分組。其中79%的患者年齡＜60歲，41%的患者原發腫瘤＞3cm， 41%的患者臨床淋巴結陽性，36%的患者PD-L1陽性。中位隨訪時間為44個月，在2024年11月中旬之前，達到了預先指定的用於最終分析的EFS事件數量，並在2024 SABCS大會上進行報告。
★GS3-06
新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療用於早期或區域性晚期TNBC：一項隨機、雙盲、III期試驗
講者：邵志敏（復旦大學附屬腫瘤醫院）
早期或區域性晚期三TNBC首選新輔助治療方案為包含蒽環類、環磷醯胺、紫杉醇和鉑類藥物的四藥化療方案。越來越多的證據表明，阻斷PD-1/PD-L1途徑可能增強傳統新輔助化療的療效。卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1抗體，在晚期或轉移性TNBC中已顯示出抗腫瘤活性。在此，研究人員進行了一項隨機、雙盲、III期試驗（NCT04613674），以評估新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療在早期或區域性晚期TNBC中的療效和安全性。主要終點為pCR，次要終點包括EFS、無疾病生存期（DFS）、遠端無疾病生存期（DDFS）和術前客觀緩解率（ORR）。
共有441例患者隨機接受治療（其中卡瑞利珠單抗，n=222；安慰劑，n = 219）。中位隨訪時間為14.4個月，患者中位年齡為48.2歲；35.8%的患者在基線時為III期，70.5%表現為淋巴結累及。卡瑞利珠單抗+化療組的pCR率為56.8%（95%CI，50.0%-63.4%），安慰劑+化療組的pCR率為44.7%（95%CI，38.0%-51.6%）（p=0.0038）。無論PD-L1表達、淋巴結狀態或基線時的疾病分期如何，卡瑞利珠單抗+化療的益處都可被觀察到。
在預後因素較差的患者中，卡瑞利珠單抗+化療vs安慰劑+化療的pCR率在淋巴結陽性患者中為57.8%（89/154）vs42.7%（67/157）（HR15.1%，95%CI，4.1～26.0）；在III期TNBC患者中，兩組pCR率則為49.4%（39/79）vs38.0%（30/79）（HR 11.4%，95% CI，-4.0～26.8）。在各個階段，卡瑞利珠單抗+化療組≥3級治療相關不良反應（TRAE）發生率為90.1%，而安慰劑+化療組≥3級TRAE發生率為82.6%。
因此，在含鉑的強化新輔助化療中加入卡瑞利珠單抗，可顯著提高早期或區域性晚期TNBC患者的pCR率，且安全性可控。
TNBC分子特徵與預後的關聯
★GS3-10
CALGB 40603（Alliance）研究中配對DNA和RNA分析揭示II-III期TNBC患者分子和預後特徵
講者：Brooke Felsheim（UNC School of Medicine,Chapel Hill, North Carolina）
CALGB 40603研究是一項隨機II期試驗，旨在評估在標準蒽環類/紫杉烷類新輔助化療中新增卡鉑和/或貝伐珠單抗對II-III期TNBC的影響。本研究對238例患者的治療前腫瘤樣本進行了靶向DNA測序，並與匹配的治療前RNAseq資料一起進行了分析。然後將這些結果與臨床結果資料相結合，形成一個預後多變數彈性網路模型。
與其他TNBC資料集類似，本研究DNA結果確定TP53（86%）是最常見的體細胞突變基因，其次是MT-ND5（16%）、MT-ND4（12%）、CSMD3（8%）和PIK3CA（7%）。BRCA1，BRCA2和PALB2基因突變也被檢測到，當合併到單個同源重組缺陷類別時，總數為15%。在四個資料集中，TNBC的DNA複製數格局非常相似，並且在很大程度上反映了以TCGA為特徵的基底樣乳腺癌的格局。
重要的是，沒有DNA複製數改變區域、且只有一個體細胞突變基因（PIK3R2）與pCR或OS率相關。此外，本研究使用FUSCC、METABRIC和TCGA測試集，得到了一個31個特徵的預後模型，其C指數效能值分別為0.68（0.66-0.69）、0.61（0.59-0.63）和0.83（0.82-0.84）。該模型中權重最大的特徵是腫瘤分期和包括IgG特徵在內的多種免疫特徵，該模型的C指數值高於僅使用腫瘤分期訓練的模型。
本研究提供了一個全面且綜合的大型II-III期TNBC患者DNA和RNA的資料集。透過結合機器學習選擇的分子特徵來提高總體生存的預後準確性，而不僅僅是用於分期。此外，當接受新輔助化療時，該模型能夠識別出良好的總體生存結果。
高危TNBC患者的免疫治療新前景
★RF3-02
根據PD-L1、腫瘤浸潤性淋巴細胞和殘餘腫瘤負荷評估輔助avelumab治療高風險TNBC的療效：III期A-BRAVE試驗的次要和探索性終點。
講者：Maria Vittoria Dieci（University of Padua, Padua，ltaly）
A-BRAVE試驗顯示，對於高風險早期TNBC患者，使用抗PD-L1藥物avelumab作為輔助治療可以改善長期治療效果。研究人員報告了根據PD-L1表達、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）和殘餘腫瘤負荷（RCB）評估avelumab的療效（DFS、DDFS和OS）。
III期A-BRAVE試驗隨機分配466名高風險早期TNBC患者，在完成標準手術和新輔助/輔助化療後，接受1年的avelumab治療或觀察。高風險定義為原發手術時疾病負擔高（Stratum A，n=83），或新輔助化療後有侵襲性殘留病灶（乳腺和/或淋巴結）（Stratum B，n=383）。
結果表明，PD-L1表達具有預後價值：每增加1%，與DFS（HR 0.99, 95%CI 0.97-1.00, p=0.014）、DDFS（HR 0.98, 95%CI 0.97-0.99, p=0.005）和OS（HR 0.99, 95%CI 0.97-1.00, p=0.049）的改善相關。PD-L1高表達與PD-L1低表達患者相比，顯示出更好的治療效果。在任何療效終點上，PD-L1與治療組之間沒有顯著的互動作用。然而，與對照組相比，avelumab的治療獲益在PD-L1低表達患者中更為明顯。
在Stratum B中，RCB和TILs具有預後價值。根據RCB I、II和III的治療效果分別為：3年DFS 76.7%，67.5%，32.4%；3年DDFS 76.5%，73.6%，39.7%；3年OS 83.1%，81.7%，46.6%，所有終點的p值均<0.001。此外，殘留病灶中的TILs每增加1%，與DFS（HR 0.98 95%CI 0.97-0.99，p=0.002）、DDFS（HR 0.98 95%CI 0.97-0.99，p=0.004）和OS（HR 0.98，95%CI 0.96-1.00，p=0.010）相關。
因此，avelumab治療高危TNBC的療效並沒有因ITT的PD-L1表達水平或在Stratum B中因TILs和RCB而產生顯著差異。然而，這些生物標誌物有助於識別預後較差的患者亞組，從這種治療中實現最大程度獲益。
★RF3-03
比較納武利尤單抗+伊匹木單抗vs卡培他濱用於新輔助化療後有殘留病灶的TNBC患者的療效——多中心、隨機、開放標籤、ll期Breastmmune-03研究最終結果
講者：Olivier Trédan（Centre Lèon Bèrard，Lyon，France）
Breastmmune-03是一項多中心、隨機、開放標籤的II期試驗，比較了雙免治療方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗，NIVO+IPI）vs卡培他濱，作為RCB II-IIITNBC患者在標準新輔助化療治療以及手術後輔助治療的療效。
從2019年7月到2021年10月，在17個法國中心隨機分配了95名患者，中位隨訪34.3個月。兩組在OS方面無差異（HR: 0.98；95% CI: 0.44-2.20；p=0.97），區域性區域複發率（LRR）和無遠處轉移生存率（DMFS）亦無差異。值得注意的是，NIVO+IPI組中38%的患者由於治療相關不良事件（AE）而過早停止治療，而卡培他濱組中這一比例為14%。NIVO+IPI組中最常見的AE（>10%）是心肌炎（僅3級），甲狀腺功能亢進（28.9%），甲狀腺功能減退（22.2%）、腹瀉（11.1%）和疲勞（31.1%）。
儘管Breastmmune-03試驗過早結束，但與卡培他濱相比，術後6個月NIVO+IPI聯合治療似乎並沒有改善RCB II-III TNBC患者的臨床結果。此外，免疫介導的AE限制了NIVO+IPI組合在這種情況下的使用。
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責任編輯：Sheep
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