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撰文 | 蘇旭晗
2024年9月5日，美國國家綜合網路（NCCN）釋出2025.V2版小細胞肺癌（SCLC）臨床實踐指南。2025.V1、V2版指南接連更新，其中V1版在2024.V3版基礎上基於最新的循證醫學證據，更新了分子檢測、類固醇治療方案、侷限期SCLC的鞏固治療等相關內容，體現了國際SCLC綜合治療的新進展。而V2版則主要在V1版基礎上更新了討論部分
本文特別整理2025.V1、V2兩版指南更新要點內容，以供臨床醫生交流學習。
一、初始評估及分期（SCL-1）
本部分的更新修改了有關分期評估檢查及分子檢測的內容。
• 腳註a：去掉了原有建議中“所有患者“的限制， 更改後的建議更保守。
更新為：“如果確定了廣泛分期，則可根據臨床情況選擇是否進一步進行分期評估。但建議所有患者均進行頭顱MRI（首選）或增強CT檢查。”
• 腳註g：對原腳註g進行了更詳細的規定，增加應用場景和分子檢測的建議手段。
原腳註g：在極少數情況下，可考慮對不吸菸、少量吸菸的廣泛期SCLC患者，或在病理診斷不清時進行分子檢測，因為這可能會改變治療方案。
更新為：在極少數情況下，尤其是對於不吸菸、少量吸菸、有遠期吸菸史，或在診斷/治療上有困難的廣泛期/複發性、或處於復發時的SCLC患者，可以考慮透過血液、組織或兩者進行全面的分子譜分析，因為這可能會改變治療方案。
二、侷限期（I- IIA），檢查和治療（SCL-3）
本部分更新修改了關於初始治療期間重複掃描的相關建議。
• 腳註o、腳註p：均刪去了“在輔助治療期間不要重複掃描評估治療反應”的說法。
更新後的腳註o：對於接受輔助系統治療（±放射治療RT）的患者，建議僅在輔助治療（SCL-6）完成後進行反應評估，在輔助治療期間不要重複掃描以評估反應。在沒有新症狀的情況下，不建議在輔助治療或初始治療期間重複掃描以評估反應。
更新後的腳註p：對於接受全身治療+同步RT的患者，建議在完成初始治療後再進行反應評估，在輔助治療期間不要重複掃描以評估反應。在沒有新症狀的情況下，不建議在輔助治療或初始治療期間重複掃描以評估反應。對於單獨或連續接受全身治療後再接受RT治療的患者，建議在每2個週期的全身治療後和治療結束時透過增強胸部/腹部/骨盆（C/A/P）CT進行反應評估。
三、廣泛期、初始治療（SCL-5）
本部分對反應評估的時機進行了補充，補充提供了類固醇治療方案的具體建議。
• 腳註t：新增建議“治療結束時”進行C/A/P CT反應評估。
更新為：在全身治療期間，應在每2-3個週期的全身治療後和治療結束時進行增強C/A/P CT反應評估。
• 腳註v：根據Kumar A[1]等人於2017年發表的系統評價，補充了類固醇治療的具體建議方案。
更新為：對有症狀的神經系統疾病患者啟用類固醇。例如，地塞米松10mg負荷劑量，隨後4-6mg維持劑量（靜脈注射或口服，每4-6小時一次或視情況而定）。
四、病理檢查原則（SCL-B）
本部分根據新的研究證據[2,3]，新增了POU2F3免疫組化染色的相關建議。
更新為：大多數 SCLC 對神經內分泌分化標誌物有反應，包括 胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）、神經細胞粘附分子（CD56/NCAM）、突觸素和嗜鉻粒蛋白A。對於形態可疑但無神經內分泌標誌物表達的SCLC病例，可考慮進行POU2F3免疫組化染色。
五、全身治療原則（SCL-E）
•SCLE 1 of 6：本部分主要新增了度伐利尤單抗用於侷限期SCLC的鞏固治療。
侷限期SCLC的初始治療或輔助治療部分，首選方案新增：度伐利尤單抗鞏固治療1500mg D1，每28天為1週期。
新增腳註a：全身治療+同期RT後疾病未進展者：可繼續使用度伐利尤單抗，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性，或最長使用24個月。
圖1 指南更新截圖
此次指南新增度伐利尤單抗作為侷限期SCLC的鞏固治療方案主要基於ADRIATIC研究的資料。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心III期試驗，旨在評估度伐利尤單抗輔助治療±tremelimumab（一種抗CTLA-4單抗）作為同步放化療（cCRT）後無疾病進展的侷限期SCLC患者的鞏固治療的療效和安全性。
研究結果顯示，共納入730例患者，隨機分配接受度伐利尤單抗1500mg、度伐利尤單抗1500mg+tremelimumab 75mg或安慰劑治療。本研究設定了雙主要終點，分別為盲態獨立評審委員會（BICR）根據RECIST v1.1評估的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。
根據研究組於2024年9月13日釋出在新英格蘭雜誌（NEJM）上的結果顯示，與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組的OS顯著延長，兩組的中位OS分別為55.9個月 vs 33.4個月（HR 0.73；98.321%CI 0.54-0.98；P=0.01），見圖2；
圖2 ADRIATIC研究的OS
相較於安慰劑組，度伐利尤單抗組的PFS顯著延長7.4個月（16.6個月 vs 9.2個月）（HR 0.76；97.195%CI 0.59-0.98；P=0.02），見圖3。
圖3 ADRIATIC研究的PFS
安全性方面，度伐利尤單抗組和安慰劑組3/4級不良事件（AE）的發生率分別為24.4% vs 24.2%，導致治療停止AE的發生率分別為16.4% vs 10.6%，導致死亡AE的發生率分別為2.7% vs 1.9%；兩組任何級別的肺炎/放射性肺炎發生率分別為38.2% vs 30.2%。
總之，ADRIATIC研究是全球首個在侷限期SCLC領域取得成功的cCRT+免疫鞏固治療Ⅲ期臨床試驗，其雙終點取得的雙陽性亮眼結果對於侷限期SCLC的診療具有里程碑式的重大意義，開啟了局限期SCLC的免疫治療時代。
•SCLE 2of 6：儘管既往有研究表明酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）+免疫抑制劑（ICIs）可能發生較嚴重的毒副反應，但隨著聯合治療方案的進步，指南中建議的說法也更加溫和，由原來的“出於安全考慮，近期接受過TKIs治療的患者請勿使用ICIs”更改為“避免使用”。
更新為：程式性細胞死亡蛋白1（PD-1）/程式性細胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑治療的禁忌症可能包括活動性或自身免疫性疾病病史和/或近期使用過ICI，如果繼續使用TKI，由於已知的毒性，應避免使用ICI。
六、放射治療原則（SCL-F）
•SCL-F 2 of 7：本部分根據Graabak G[4]等人的研究資料，對侷限期SCLC的放射治療原則進行了微調。
更新為：挪威和加拿大的回顧性和隨機II期研究表明，3周內給予40-42Gy的加速劑量，每日給予一次，其結果與3周內給予45 Gy 每日兩次分次給藥的療效相似，儘管在隨後的經驗中，這些國家在每日一次和每日兩次分次給藥之間的地區性實踐出現了分歧。
•SCL-F 1 of 7和SCL-F 4 of 7：分別新增參考文獻1項
SCL-F 1 of 7新增：Zhang C, Zhao G, Wu H, et al. Application of postoperative adjuvant radiotherapy in limited stage small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2024;193:110123.
SCL-F 4 of 7新增：Gondi V, Pugh S, Mehta MP, et al. Primary Endpoint Results of NRG CC003: Phase IIR/ III Trial of Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) with or without Hippocampal Avoidance (HA) for Small Cell Lung Cancer (SCLC) [abstract 2023]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2023;117:E3.
總 結
隨著免疫治療在腫瘤治療領域的廣泛應用，以及廣泛期SCLC免疫治療取得的一系列突破性進展，侷限期SCLC以放化療為主的治療格局隨之改變，SCLC免疫治療開始從廣泛期向侷限期前移。此外，ADRIATIC研究達到PFS和OS雙重主要終點，成為侷限期SCLC治療新里程碑，揭示了免疫治療在早中期SCLC階段的治療潛力，開啟了局限期SCLC的免疫治療時代。
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參考文獻：
[1] Kumar A, et al. Clin Spine Surg 2017;4:156-163
[2] Wang Y, Jin Y, Shen X, et al. POU2F3: A sensitive and specific diagnostic marker for neuroendocrine-low/negative small cell lung cancer. Am J Surg Pathol 2023;47;1059-1066.
[3] Baine MK, Febres-Aldana CA, Chang JC, et al. POU2F3 in SCLC:clinicopathologic and genomic analysis with a focus on its diagnostic utility in neuroendocrine-low SCLC. J Thorac Oncol 2022;17:1109-1121.
[4] Graabak G, Grønberg BH, Sandvei MS, et al. Thoracic Radiotherapy in Limited stage SCLC-a Population-Based Study of Patterns of Care in Norway From 2000 Until 2018. JTO Clin Res Rep 2022;3:100270.
稽核：於江泳教授
責任編輯：Sheep
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