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醫治之路無坦途，查清真相一切明
非小細胞肺癌（NSCLC）作為肺癌中最常見的亞型，其中，ALK基因突變在驅動基因陽性NSCLC患者中的佔比為5%-7% [1] 。近年來，洛拉替尼作為一種創新的ALK-TKI橫空出世，其獨特的“大環醯胺”結構設計顯著增強了藥物對中樞神經系統（CNS）的滲透能力，從而實現了更為優異的入腦效果，有效應對了前代藥物的耐藥性及腦轉移挑戰[2-6]。在最新發布的《2024中國臨床學會（CSCO）NSCLC診療指南》[7]中，針對ALK陽性的晚期NSCLC一線治療策略實現了全面升級。其中，第三代藥物洛拉替尼憑藉其在CROWN研究[8-9]中的卓越表現——中位無進展生存期（mPFS）突破5年大關，被賦予了“I級優先推薦”的重要地位。
然而，在ALK陽性晚期NSCLC的長期治療過程中，安全性管理是實現患者獲益最大化的關鍵因素 [10] 。在2024年世界肺癌大會（WCLC）上報道的基於CROWN研究5年隨訪的洛拉替尼安全性分析結果 [11] 顯示，洛拉替尼的安全性資料同樣令人滿意。隨著CROWN研究超5年隨訪資料的全面釋出，洛拉替尼在保障患者生活質量與延長生存期方面的雙重優勢得到了進一步鞏固。本期“臨床實戰薈”將分享一例真實世界中的ALK陽性IV肺腺癌患者一線接受洛拉替尼治療的全程診療經過，共同探討其療效與安全性問題。該病例由鄭州市中心醫院餘耀華教授提供，同時邀請鄭州市中心醫院張華教授進行點評。
病例簡介
一、基本情況
基本資訊：男，44歲，公務員
初診時間：2023年3月29日
初診主訴：發現肺部佔位1周
現病史：患者於1周前體檢時行胸部CT檢查，發現肺部佔位性病變（具體報告單未見），患者平素偶有咳嗽，餘無不適。2023年3月24日，患者於外院查PET-CT，診斷考慮肺惡性病變可能性大。現為求進一步診治來我院就診，門診以“肺部陰影”收入院。自發病以來，患者神志清晰，精神狀態欠佳，飲食、睡眠一般，大小便正常，體重近期未進行監測。
既往史：5天前外院診斷為“高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、穩定型心絞痛、脂肪肝、肺大皰、高尿酸血癥、肝功能異常、高脂血症”，現口服“培哚普利氨氯地平片1片qd”控制血壓，自訴血壓控制可。
相關檢查：
查體：神志清，精神欠佳。聽診雙肺呼吸音粗，未聞及明顯乾溼性囉音。
PET-CT（外院）：1.右肺下葉內基底段縱隔旁軟組織結節代謝活躍，考慮肺惡性病變；縱隔（1R、2R、4R、7區）及右肺門多發腫大淋巴結代謝活躍，腳間池高密度結節代謝活躍，考慮轉移。2.雙頸Ⅱ、Ⅴ區淋巴結代謝稍活躍，考慮炎性淋巴結。3.右肺上葉肺大皰。
胸部CT平掃：右肺下葉軟組織結節影；縱隔及右肺門多發腫大淋巴結，結合病史考慮肺Ca並縱隔、右肺門淋巴結轉移；右肺下葉胸膜下多髮結節；冠狀動脈硬化；肝右葉低密度影，血管瘤？
圖1. 2023年3月29日，胸部CT平掃
顱腦MRI：1. 左側額葉、額部大腦鐮左旁、雙側頂葉、雙側小腦半球、小腦蚓部、橋腦前方多發異常訊號，結合病史，考慮轉移。2. 雙側枕葉、雙側小腦半球腦溝內見異常訊號，請結合臨床動態觀察除外轉移。3. 腦MRA示：輕度腦動脈硬化改變
圖2. 2023年3月29日，顱腦MRI
支氣管鏡：探及4R、7、10R、11R組淋巴結腫大，予以超聲支氣管鏡及鏡下針吸活檢術（EBUS-TBNA）。
病理診斷：（7組淋巴結）腺癌浸潤/轉移，結合免疫組化結果考慮肺來源。免疫組化：CD56（-）、CK（+）、CK5/6（-）、CK7（+）、NapsinA（部分+）、Syn（-）、TTF-1（+）、P40（-）、CR（-）、CD68（部分+）、S-100（-）、LCA（-）、Ki67（約40%+）；PD-L1（sp263）（TC>50%）
圖3. 2023年3月30日送檢的病理診斷報告
基因檢測：（7組淋巴結組織，ARMS熒光PCR法，肺癌多基因突變聯合檢測）發現ALK基因融合突變，其餘基因均未檢出突變。
臨床診斷：1. 肺腺癌 （IV期，ALK陽性），伴縱隔及肺門淋巴結轉移、腦轉移。2. 高血壓1級 高危 3. 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 穩定型心絞痛 4. 脂肪肝 5. 肺大皰 6. 高尿酸血癥 7. 肝功能異常 8. 高脂血症
二、治療經過
綜合 考慮外院腫瘤專家會診意見，予以患者一線口服洛拉替尼（100mg QD）治療，治療期間密切監測患者的神經系統症狀及代謝方面副反應，積極對症處理。同時，患者腦轉移無症狀，暫時不考慮腦放療。
三、療效評估
治療2個月後的影像學變化：
圖4. 洛拉替尼治療1個月後的肺部病灶變化
2023年6月7日，患者複查顱腦MRI平掃，未見明顯異常（圖5），療效評估：顱內完全緩解（CR）。
圖5. 洛拉替尼治療1個月後的顱內病灶變化
治療14個月後的影像學變化：
圖6. 洛拉替尼治療14個月後的影像學變化
四、不良事件（AE）管理
高脂血症：
患者在治療期間出現過2級高脂血症，透過降脂藥物治療後血脂維持平穩，得到有效控制，未影響洛拉替尼的治療。
圖7. 洛拉替尼治療後的血脂變化監測圖
CNS AE：
在治療期間，患者還出現過半夜失聲痛哭、精神崩潰的症狀，及時予以患者心理疏導，5天后症狀得到緩解，沒有再發，亦未影響洛拉替尼的治療。
五、病例總結
患者，男性，44歲，公務員，因體檢發現肺部佔位1周就診，經詳細檢查，臨床診斷為肺腺癌IV期（ALK陽性），伴腦轉移。給予患者一線口服洛拉替尼治療，1個月後顱內病灶完全消失，療效達CR。治療期間，患者發生2級高脂血症，透過降脂藥物治療後得到有效控制，CNS AE症狀經心理疏導5天后得到緩解。整體而言，洛拉替尼的AE均未影響治療程序，整體療效良好，末次隨訪影像學未見任何病灶，至今仍維持顱內CR狀態。
專家點評
據統計，在ALK陽性的NSCLC中，約20%-40%的患者在初診時就已發生腦轉移[12]，腦轉移成為ALK陽性晚期NSCLC患者獲得長生存的“攔路虎”，嚴重威脅著患者的預後與生存質量。一項涉及美國151名患者與150名腫瘤科醫生的研究[13]深入探討了在一線治療中選擇ALK-TKI的考量因素，該研究指出，為了追求更佳的治療效果，無論是腦轉移患者還是腫瘤科醫生，都願意在一定程度上接受安全風險。因為對於腦轉移患者而言，一線選擇顱內療效更優的ALK-TKI，有助於患者獲得更長的PFS乃至總生存期（OS）。
從療效層面分析，2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會公佈的CROWN研究5年生存隨訪資料[9]顯示，洛拉替尼在顱內療效方面表現卓越。對於基線可測量腦轉移的患者，洛拉替尼能夠強力逆轉腦轉移灶，顱內客觀緩解率（ORR）達到了驚人的92%，顱內CR率也高達58%。同樣，在2024年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）大會上，CROWN研究針對亞洲人群的5年隨訪資料[14]也被揭曉，洛拉替尼在亞洲患者中的顱內CR率高達69.2%，再次印證了其在縮小顱內病灶方面的強大實力。同時，中位顱內進展時間（IC-TTP）資料顯示為未達到（NR），凸顯了洛拉替尼顱內療效的永續性優勢。
在安全性管理方面，2024年WCLC釋出的洛拉替尼安全性分析[11]進一步表明，隨訪5年未發現新的安全性訊號。大多數AE都能透過劑量調整得到有效控制，且減量治療的患者療效與未調整劑量的患者相似，說明減量治療是減輕毒性而不影響洛拉替尼療效的有效策略。高脂血症作為洛拉替尼治療期間最常見的AE，多在治療開始後2周左右出現，且大多為1-2級，持續時間約2個月。透過服用降脂藥，大多數高脂血症都能得到有效控制和管理。CNS AE也是洛拉替尼治療過程中可能出現的一類不良反應，多在治療開始後約3.8個月時出現，86%為1-2級。半數以上的CNS AE無需任何藥物干預，有效的AE管理策略可減少CNS AE的影響。最重要的是，隨著治療時間的延長，CNS AE的發生率並未增加，這進一步驗證了洛拉替尼治療的長期安全性。
上述病例中，患者在接受洛拉替尼治療後僅1個月，顱內病灶就完全消失，達到了CR狀態。這一療效不僅迅速且持久，截至末次隨訪（19個月後），患者仍維持著顱內CR。在治療期間，患者僅出現了2級高脂血症和CNS AE。對於高脂血症，透過降脂藥物治療後，患者的血脂水平維持平穩；對於CNS AE，透過及時的心理疏導，5天后患者的症狀得到了緩解且未再復發。透過科學的管理策略，這些AE均得到了有效控制，未對治療程序和整體療效產生負面影響。
綜上所述，在ALK陽性晚期NSCLC的長期治療中，特別是發生腦轉移的患者，醫生需在診療開始前進行充分的醫患溝通告知藥物不良反應的風險情況，治療期間密切監測患者的CNS症狀及代謝方面副反應等AE，並積極對症處理以確保患者的治療安全和療效，從而提高患者持續治療的信心，這對於提升患者的長期生存預後及生活質量至關重要。
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專家簡介
張華 教授
鄭州市中心醫院
主任醫師 碩士生導師
鄭州大學附屬鄭州中心醫院呼吸與危重症醫學科主任
河南呼吸與危重醫學重點實驗室主任
河南省預防醫學會呼吸分會副主任委員
河南省健康管理學會呼吸分會副主任委員
河南省大氣道狹窄救治聯盟副主任委員
河南省呼吸病學會常務委員
河南省呼吸醫師協會常務委員
鄭州市呼吸質控中心主任
鄭州市肺結節診療中心主任
鄭州市呼吸醫師協會副主任委員
PCCM全國認定專家
專家簡介
餘耀華 教授
鄭州市中心醫院
鄭州市中心醫院呼吸內科;副主任醫師，畢業於福建醫科大學
河南省呼吸與危重症學會會員
河南省呼吸與危重症學會間質性肺疾病分會第一屆青年委員會委員
河南省呼吸與危重症學會呼吸治療分會第一屆青年委員會委員
河南省預防醫學會呼吸病預防與控制分會慢性氣道疾病學組委員
參考文獻：
[1] Yang C Y, Yang J C H, Yang P C. Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Annual Review of Medicine, 2020, 71: 117-136.
[2]Chen W, ** D, Shi Y, et al. The underlying mechanisms of lorlatinib penetration across the blood‐brain barrier and the distribution characteristics of lorlatinib in the brain[J]. Cancer Medicine, 2020, 9(12): 4350-4359.
[3]Wang L, Wang W. Safety and efficacy of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors in non‑small cell lung cancer[J]. Oncology Reports, 2021, 45(1): 13-28.
[4]Johnson TW, et al. J Med Chem . 2014 Jun 12;57(11):4720-44.
[5]Yoda S, Lin J J, Lawrence M S, et al. Sequential ALK inhibitors can select for lorlatinib-resistant compound ALK mutations in ALK-positive lung cancer[J]. Cancer discovery, 2018, 8(6): 714-729.
[6]Gainor J F, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer[J]. Cancer discovery, 2016, 6(10): 1118-1133.
[7]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會．中國臨床腫瘤學會CSCO診療指南［M］.北京:人民衛生出版社，2024
[8]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TS, Liu G, Mazieres J, de Marinis F, Goto Y, Kim DW, Wu YL, Jassem J, López FL. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. The Lancet Respiratory Medicine. 2023 Apr 1;11(4):354-66.
[9]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00581.
[10]周清,陸舜,李勇等.洛拉替尼特殊不良反應管理中國專家共識[J].中國肺癌雜誌,2022,25(08):555-566.
[11]T. Bauer, et al. 2024 WCLC. Abstract MA06.08.
[12]Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M, et al. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary?[J]. Cancer Metastasis Reviews, 2015, 34(4): 797-805.
[13]H. Le, et al. Patient and Oncologist Preferences for ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Tyrosine Kinase Inhibitor Treatments. 2024 WCLC. P1.12B.05.
[14]Wu YL, et al. First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year outcomes from the CROWN study. 2024 ESMO. Presentation Number 1279P.
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