*僅供醫學專業人士閱讀參考
德曲妥珠單抗二線治療為HER2陽性晚期帶來顯著改善的兩例案例分析。
晚期乳腺癌的主要治療目標在於延長生存期和提高生活質量。近年來，新型ADC藥物的迅猛發展極大地推動了HER2陽性晚期乳腺癌治療目標的變革。自曲妥珠單抗治療問世以來，大多數HER2陽性早期乳腺癌患者已經實現治癒；部分HER2陽性晚期乳腺癌患者也可以達到疾病完全緩解（CR）狀態；尤其是新一代ADC藥物德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中取得了顯著療效，CR率高達21.1%[1]。目前，針對部分HER2陽性晚期乳腺癌患者，治療目標已逐步轉向聚焦於CR狀態，重視實現長期無疾病證據狀態（NED），以期達成“治癒”的最終目標。本期有幸邀請到復旦大學附屬華山醫院何雪心教授分享HER2陽性晚期乳腺癌的臨床新分類與診療進展，並展示兩例經德曲妥珠單抗二線治療取得顯著獲益的真實世界病例，為臨床實踐提供寶貴的經驗和參考。
高治癒率惡性診療正規化探索，HER2陽性乳腺癌臨床四分類助力個體化診療
隨著靶向、免疫治療成功進入臨床實踐，特別是在這些新型藥物的聯合方案協同作用下，即使一些已經發生了多發遠處轉移、既往認為不可治癒的晚期腫瘤患者，依然具有治癒的希望，被視作為“高治癒率惡性腫瘤”。HER2陽性乳腺癌可謂是其中的典型。隨著曲帕雙靶、大小分子聯合、新一代ADC藥物及其聯合治療方案的廣 泛應用，越來越多的HER2陽性晚期乳腺癌患者已實現CR，可以達到類似“治癒”的持久NED。抗HER2治療，尤其是ADC藥物的使用，減弱了腫瘤基因突變和訊號通路改變對HER2陽性乳腺癌預後的影響，同時也降低了腫瘤大小和淋巴結轉移數目在HER2陽性早期乳腺癌預後中的重要性。
然而，這也促使了對Ⅳ期HER2陽性乳腺癌進行更為細緻地臨床分類需求的增加 [2] 。何雪心教授團隊在TNM分期 的基礎上，結合研究成果及臨床診療經驗，創新性提出了可落地易推廣的HER2陽性乳腺癌簡明臨床四分類和診療對策，以便更簡潔地區分早期HER2陽性乳腺癌，並在Ⅳ期患者中準確識別出那些經過積極個體化綜合治療有潛在治癒可能的群體[2]。
A組：腫瘤≤3cm且淋巴結陰性的早期乳腺癌。治癒率較高，制定治療方案時應避免長期毒副作用的影響。
B組：區域性晚期或腫瘤>3cm的早期乳腺癌。應基於標準和治療反應指導治療策略從而實現治癒。
C組：區域性複發性腫瘤，初診、遠期或早期有限轉移（孤立或寡轉移），以及廣泛轉移性乳腺癌中療效優異的患者。這類有治癒潛力的患者，推薦實施針對腫瘤特異性弱點的精準治療。
D組：廣泛轉移性乳腺癌對初始系統治療反應不佳、一般狀況較差的晚期乳腺癌患者。對於無法治癒的患者，建議密切監測治療的依從性和長期治療可能帶來的毒副作用。
圖1. HER2陽性乳腺癌臨床四分類和管理策略
系統治療的成功給HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來治癒希望
曲妥珠單抗的出現開啟了乳腺癌抗HER2靶向治療新時代。隨後，基於CLEOPATRA及PHILA研究，曲帕雙靶聯合化療、曲妥珠單抗聯合吡咯替尼及化療方案成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的標準方案。在二線治療中，DESTINY-Breast03研究首次頭對頭比較了兩種ADC藥物的療效和安全性，並取得了陽性結果，經BICR評估的中位無進展生存期（PFS）達到28.8個月[1]，德曲妥珠單抗自此成為二線治療新標準。2024 ASCO大會中公佈的最新結果顯示，即使在T-DM1組有1/3的患者後續交叉使用德曲妥珠單抗的情況下，德曲妥珠單抗組的中位總生存期（OS）高達52.6個月[3]。這意味著，曲帕雙靶聯合化療一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，二線使用德曲妥珠單抗，OS有望超過70個月，這將為更多患者帶來長生存的希望，進一步夯實德曲妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優選地位。
DESTINY-Breast01、02、03研究的最佳確認緩解彙總分析結果顯示[4]，三項研究中德曲妥珠單抗組共834例可評估療效的患者，其中125例（15.0%）達到CR。CR患者的36個月PFS率達70.6%，36個月OS率高達88.6%，這意味著接受德曲妥珠單抗治療獲得CR的患者中70.6%達到了3年NED，類似於“治癒”狀態。
另外，回顧既往研究成果發現，傳統抗HER2治療方案中達到CR的患者比例僅0.5%-8.0%[5-7]。而德曲妥珠單抗治療後，HER2陽性晚期乳腺癌患者實現CR的比例大幅度提升，中位6線治療的CR率為7.1%，三線治療的CR率提升至14.0%，二線治療的CR率更是高達21.1%[1,8,9]。並且，達到CR的患者中位PFS和OS均優於部分緩解（PR）或疾病穩定（SD）/疾病進展（PD）患者，緩解持續時間（DoR）也遠高於PR患者。在安全性方面，CR患者的ILD發生率在數值上相對較低，且ILD首次發作的中位時間相對較長[2]。
圖2. DESTINY-Breast系列研究中德曲妥珠單抗的CR率彙總
這些研究成果表明，德曲妥珠單抗越往前線應用，患者能更早地獲得治療獲益，將短期緩解轉化為長期且持續的緩解，同時不良反應的風險亦得到進一步降低。這一結果進一步證實了“好藥先用”的理念。
DESTINY-Breast03研究的亞組分析中，BICR評估的德曲妥珠單抗組非腦轉移人群佔83.5%，中位PFS為37.3個月，而腦轉移人群佔16.5%，中位PFS為14.1個月，結果表明，德曲妥珠單抗在非腦轉移患者中的mPFS獲益相較於整體患者人群資料更加顯著。與此同時，德曲妥珠單抗對於腦轉移這一預後較差的人群療效同樣令人驚豔。
2024 ESMO大會中公佈的多中心、開放標籤、前瞻性、IIIb/IV期DESTINY-Breast12研究聚焦HER2陽性乳腺癌腦轉移，評估德曲妥珠單的療效和安全性，研究結果在2024年ESMO大會上公佈，並同步發表於Nature Medicine這一權威期刊上[10,11]。研究結果顯示，腦轉移佇列的中位PFS為17.3個月，12個月PFS率為61.6%，穩定性和活動性腦轉移亞組分別為62.9%和59.6%；12個月的CNS PFS率為58.9%，穩定性和活動性腦轉移亞組分別為57.8%和60.1%。ORR為51.7%。
圖3. 腦轉移佇列的PFS結果
DESTINY-Breast12研究表明，德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌患者中顯示出顯著而持久的總體和顱內活性，並且無論患者是否存在腦轉移，德曲妥珠單抗都能為患者帶來深度且持續的獲益，進一步夯實了德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌的治療地位。2023年ESMO晚期乳腺癌指南將德曲妥珠單抗推薦用於HER2陽性轉移性乳腺癌非活動性腦轉移二線治療的唯一推薦方案，為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者提供一種高效治療選擇[12]。2024年CBCS指南中，德曲妥珠單抗作為HER2陽性乳腺癌（無論是否有腦轉移）二線治療的唯一“推薦”用藥[13]。
圖4. 2024年CBCS指南中HER2陽性晚期乳腺癌的治療方案
另外，根據HER2陽性乳腺癌臨床表型的新分類，部分乳腺癌具有治癒潛力，包括新發IV期乳腺癌、廣泛轉移但治療效果優異的患者，針對其腫瘤特異性弱點制定精準治療策略（如以免疫機制的綜合治療）有助於進一步提高HER2陽性乳腺癌的治癒率[2]。原發腫瘤的處理對新發IV期乳腺癌的生存質量和臨床預後具有顯著影響，研究顯示，原發病灶及轉移病灶的手術治療可以延長患者的PFS，但是否能帶來更好的生存獲益仍需開展更多的前瞻性臨床研究。
病例展示：德曲妥珠單抗二線治療為HER2陽性轉移性乳腺癌帶來顯著獲益
何雪心教授團隊在國際上率先提出的高治癒率惡性腫瘤概念及其診療正規化具有一定的標杆意義。該團隊也積極探索各類新型治療方案在高治癒率惡性腫瘤中的應用。下面展示兩例經德曲妥珠單抗二線治療獲益顯著的HER2陽性晚期乳腺癌病例：
患者一：2020年9月於外院行右乳癌保乳術（浸潤性導管癌，1.5cm*1.2cm*1cm，HR陽性，HER2 1+），術後接受化療、保乳放療，以及來曲唑內分泌治療。2023年4月複查CT，發現肺轉移，HR陽性/HER2 2+(Fish陰性)；接受瑞波西利聯合氟維司群治療約3個月，療效評估為疾病進展（PD）。隨後接受德曲妥珠單抗治療8週期（末次治療時間為2024年9月4日），肺轉移灶基本消失，淋巴結明顯縮小，療效評估為good PR。
圖5. 影像學評估
患者二：62歲女性患者，2023年7月13日於外院診斷為左乳癌伴肺、淋巴結以及骨髓多發轉移（浸潤性導管癌，HR陽性，HER2 3+）。2023年7月25日，接受“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+白蛋白紫杉醇”方案6週期，聯合地舒單抗預防骨事件，至2023年11月27日，療效評估為部分緩解（PR）。治療期間出現了2級神經毒性，更換方案為“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+來曲唑”，治療6個月。2024年6月18日，PETCT示左側丘腦腹側-內囊後支-大腦腳底區FDG代謝增高，雙肺及全身仍存在少許有活力病灶組織。2024年7月3日、2024年8月2日以及2024年8月23日接受德曲妥珠單抗297mg治療3次。2024年9月23日PET CT示腦未見明顯FDG代謝異常灶，療效評估為CR。
圖6. 影像學評估
總結
德曲妥珠單抗，作為新型ADC藥物的代表，在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域實現了突破性進展。DESTINY-Breast03研究的積極成果進一步確認了德曲妥珠單抗在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療中的首選地位。在HER2陽性乳腺癌的治療範疇內，系統治療對傳統分期系統構成了挑戰。何雪心教授團隊提出的可落地易推廣的HER2陽性乳腺癌簡明臨床四分類，精準識別如新發IV期乳腺癌、寡轉移或廣泛轉移但治療效果優異這類具有治癒潛力的人群，更前線的使用德曲妥珠單抗這類高效低毒的藥物，患者更早取得獲益，進一步貫徹“好藥先用”這一理念，或可達到逆轉生存結局的效果，為更多患者爭取治愈的機會！
專家簡歷
何雪心
復旦大學附屬華山醫院
國家神經疾病醫學中心
復旦大學附屬華山醫院西院腫瘤內科負責人
復旦大學校級引進臨床醫學專家
臨床診療特色：
HER2陽性乳腺癌綜合治療
乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌寡轉移綜合治療
肺癌、腎癌等惡性腫瘤免疫靶向治療
主要臨床科研成果：
圍繞“乳腺癌晚期治癒”臨床挑戰，創新HER2陽性乳腺癌科學分類與診療正規化，得到8th AJCC乳腺癌專家委員會主席認可。以第一或主要通訊作者發表HER2陽性乳腺癌臨床研究性論文10餘篇，其中 Ann Oncol 2篇、 Clin Cancer Res 2篇、 Lancet Reg Health Am 1篇，單篇最高他引240餘次。主持、參與國家自然科學基金及國自然重大專案。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.
[2]He X, Yeung SJ, Esteva FJ. A new paradigm for classifying and treating HER2-positive breast cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Aug;6(8):e1841.
[3]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[4]Saura C, Cortés Javier, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. 1023.
[5]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791.
[6]Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.
[7]Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11)783-792.
[8]Saura C, Modi S, Krop I, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Ann Oncol. 2024 Mar;35(3):302-307.
[9]André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physicians choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785.
[10]Lin N, Ciruelos EM, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. LBA18.
[11]Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med (2024).
[12]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[13]中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2024年版)
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
