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帕博利珠單抗獲NMPA批准用於NSCLC圍手術期治療。
撰文丨柳以寧
2024年12月3日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官網公示，PD-1抑制劑帕博利珠單抗的新適應證上市申請獲得批准，適應證為：聯合含鉑化療新輔助治療並在手術後繼續帕博利珠單抗單藥輔助治療，用於可手術切除的II、IIIA和IIIB期（NSCLC）患者。這是帕博利珠單抗在中國獲批的第四項肺癌適應證，將開啟帕博利珠單抗圍手術期治療早中期可手術NSCLC的新徵程。
圖1 獲批截圖
此次適應證的獲批是基於KEYNOTE-671研究的出色成果。這項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，在全球189個醫療中心開展，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療、術後單藥輔助治療用於可切除NSCLC的療效和安全性。
研究設計
納入了797例ECOG PS 0-1分的II、IIIA和IIIB（N2）期可切除NSCLC患者，按1:1比例隨機分配至帕博利珠單抗組和新輔助化療組：
帕博利珠單抗組（397例）：帕博利珠單抗（200mg，至多4週期）聯合順鉑新輔助治療+手術治療+帕博利珠單抗輔助治療（至多13週期）；
新輔助化療組（400例）：安慰劑聯合順鉑+手術治療+安慰劑。
雙主要終點為意向治療人群（ITT）的無事件生存期（EFS）和總生存期（OS），次要終點包括主要病理緩解（MPR）、病理完全緩解（pCR）和安全性。
圖2. KEYNOTE-671研究設計
研究結果
2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報道的首次中期分析結果顯示，中位隨訪25.2個月時，帕博利珠單抗作為可切除II、IIIA和IIIB（N2）期NSCLC新輔助/輔助治療方案（三明治模式）的EFS顯著獲益，降低疾病復發、進展或死亡風險42%（EFS HR=0.58，P<0.00001），並顯示出改善OS的趨勢。
同年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會公佈的第二次中期分析結果顯示，中位隨訪36.6個月時，帕博利珠單抗組和安慰劑組的復發或疾病進展患者中，分別有70.4%和76.9%的患者接受後續系統治療。其中，帕博利珠單抗組更多接受化療，安慰劑組更多接受PD-1/L1抑制劑作為後續治療。帕博利珠單抗組的3年OS率達71.3%，而對照組為64.0%。相較於對照組的OS 52.4個月，帕博利珠單抗組的生存獲益更優，具有統計學意義（NR vs 52.4；HR 0.72；P=0.00517）。
圖3. KEYNOTE-671研究第二次中期分析OS結果
同時，較對照組相比，帕博利珠單抗組的EFS獲益趨勢明顯，中位EFS分別為47.2個月vs 18.3個月（HR 0.59）。所有亞組均可從帕博利珠單抗圍術期治療中獲得EFS獲益，無論臨床分期（Ⅱ/ⅢA/ⅢB）、淋巴結狀態（cN0/1/1）、PD-L1 TPS狀態，以及是否存在EGFR或ALK突變。
圖4. KEYNOTE-671研究第二次中期分析EFS結果
2024年美國胸外科醫師協會（STS）年會、ASCO年會以及世界肺癌大會（WCLC）公佈的結果進一步證實，新輔助帕博利珠單抗聯合化療在不影響手術方式選擇、不延遲手術、不延長住院時間的同時，可以提高R0切除率和淋巴結降期比例，具有更高病理緩解比例，而且獲益不以降低患者健康狀況和生活質量為代價，進一步奠定帕博利珠單抗作為圍手術期治療新標準的基石地位。
此前，帕博利珠單抗已經在中國獲批三項晚期NSCLC適應證：①與卡鉑及紫杉醇聯用，用於轉移性鱗狀NSCLC的一線治療；②一線單藥治療EGFR/ALK陰性、PD-L1陽性（≥1%）的區域性晚期/轉移性NSCLC；③與培美曲塞和鉑類化療聯用，用於EGFR/ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療；在晚期NSCLC治療領域佔據重要地位。
本次早期適應證的獲批，將進一步拓寬帕博利珠單抗在肺癌領域的獲益人群範圍，為中國早中期可切除NSCLC患者帶來新的治療方案，同時也是免疫治療邁向早期肺癌的一大步。目前，KEYNOTE-671方案已經獲得2024版NCCN指南（I類）與2024版CSCO指南（II級）推薦用於II-III期NSCLC的圍術期治療。隨著研究的不斷推進和臨床實踐的深入，相信帕博利珠單抗將為更多肺癌患者帶來治療新希望。
參考文獻：
[1]Wakelee HA, et al. KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. 2023 ASCO. LBA100
[2]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA56.
[3]Spicer JD, et al. 2024 STS.
[4]Jones DR, et al. Association of Pathologic Regression with EFS in the KEYNOTE-671 Study of Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage NSCLC. 2024 WCLC. OA01.03.
[5]Garassino MC, et al. Health-related quality of life (HRQoL) outcomes from the randomized, double-blind phase 3 KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO. 8012.
[6]Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
[7]2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南
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