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R/R MCL患者的治療迎來百花齊放
套細胞淋巴瘤（MCL）是一種罕見、且具有獨特病理學特徵的B細胞（NHL）亞型，具有侵襲性，對傳統化療的反應有限，復發/難治性（R/R）MCL的治療尤其充滿挑戰。近年來，隨著新型治療策略，如布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）、BCL2抑制劑和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等的出現，R/R MCL患者的生存迎來了新希望。在此背景下，將新興治療策略合理地排序和組合或將為R/R MCL的治療帶來新的轉機。
此前，紀念斯隆·凱特琳中心Christine E. Ryan教授和丹娜-法伯癌症研究所Anita Kumar教授聯合發表了一項綜述（以下簡稱“綜述”），回顧了當下常用治療方案的相關研究資料，並對現有治療策略進行了分析、總結和歸納，或可為臨床治療方案的選擇帶來參考，本文整理如下。
圖1：綜述截圖
R/R MCL迎多種治療選擇，合理應用是關鍵
目前，R/R MCL患者的治療仍充滿挑戰。一項大型回顧性研究表明，R/R MCL患者的5年總生存（OS）率僅為65%，且隨著復發次數的增加，患者的治療反應持續時間逐漸縮短。對於某些高危患者群體，如TP53基因異常或早期進展的患者，中位OS更短[1]。此外，一項真實世界回顧性研究分析了3000多例MCL患者（Flatiron Health資料庫）的資料，3年OS率僅為68%，因此針對該類患者展開研究具有必要性。
目前開展的臨床試驗中，約有15種可用於R/R MCL的治療方案正在開發，這些方案大多含BTKi，也包含了POLA+MOSUNE（polatuzumab vedotin+Mosunetuzumab）雙抗聯合方案、VEN+LEN+RITUXVALERIA（維奈克拉+阿扎胞苷+利妥昔單抗）方案和LEN+GLOFIT（利妥昔單抗+Glofitamab）方案等不含BTKi的創新聯合方案。基於這些研究資料，綜述從來那度胺基礎方案、BTKi、CAR-T細胞療法、新興靶點等方面回顧了現有R/R MCL的治療策略。
以來那度胺為基礎的聯合療法
來那度胺聯合利妥昔單抗是R/R MCL患者的常用方案，但該方案在BTKi耐藥患者的後線治療中應答有限。在既往接受過伊布替尼治療的患者中，以來那度胺為基礎的方案客觀緩解率（ORR）僅為29%，中位緩解持續時間（DoR）僅為20周。此外，有研究在5例對伊布替尼耐藥的R/R MCL患者探索了DR2IVE方案（地塞米松、來那度胺、利妥昔單抗和硼替佐米）的療效，ORR可達100%，但2例患者出現了感染和3-4級胃腸道毒性，提示該方案耐受性可能不佳。且該組合的結果尚未在更大的研究佇列中報道，因此目前的適用性有限。而VALERIA研究探索了維奈克拉、來那度胺和利妥昔單抗三聯方案的療效，ORR為63%、完全緩解（CR）率為49%，儘管該研究未達到主要終點，但其採用了以微小殘留病灶（MRD）為指導的限時治療模式，中位治療時間為17.4個月，3例復發並重新開始治療的患者均實現了MRD陰性。鑑於該研究中僅有25%的患者既往接受過BTKi治療，該結果對當前R/R MCL人群的適用性尚不確定。針對以來那度胺為基礎的聯合療法，未來仍需進一步探索。
BTKi
自一代BTKi伊布替尼上市來，近年來針對BTKi的研究層出不窮，伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼和Pirtobrutinib均在MCL領域展開了探索。其中，伊布替尼在SPARK研究中表現良好，治療R/R MCL患者ORR達68%、CR率為21%、中位無進展生存期（PFS）為13.9個月[2]。
而新一代BTKi由於具有更高的BTK特異性和更少的脫靶效應[1]，近年來受到關注。II期臨床試驗——ACE-LY-004研究顯示：阿可替尼治療R/R MCL患者，ORR為81%，CR率為40%，中位PFS達到20個月。且值得關注的是，該研究事後分析表明，阿可替尼在Ki-67≥50%、母細胞多形性等高危亞組中的療效資料與主要人群相似，進一步證實了其在R/R MCL治療中的價值[3]。澤布替尼也在II期試驗中展現出治療R/R MCL的潛力，ORR為84%、CR率為78%、中位PFS為33個月。同時，在我國獲批用於治療R/R MCL的奧布替尼，I/II期研究中ORR為81%、CR率為27%、中位PFS為23個月。
在共價BTKi展現前景的同時，非共價BTKi也在不斷探索。Pirtobrutinib是一種非共價BTKi，展現出可逆的結合特性。有研究資料表明，在既往接受過共價BTKi治療的MCL患者中，Pirtobrutinib治療後中位PFS為7個月，中位DoR為22個月[1]。儘管中位PFS相對較短，但患者實現了持久緩解。因此有學者認為Pirtobrutinib可作為共價BTKi與CAR-T細胞療法之間的橋接方案。但目前Pirtobrutinib的臨床證據尚不完全成熟，期待後續更多研究結果的出現[1]。
CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法是一種革命性的免疫治療方法，可透過基因工程技術改造患者的T細胞，使其識別並攻擊特定的癌細胞。近年來，CAR-T細胞療法逐漸成為了R/R MCL的重要治療手段。目前有三種針對CD19的療法：Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）和Tisagenlecleucel（Tisa-cel）。Brexu-cel已獲得FDA批准，用於成人R/R MCL患者。在ZUMA-2研究中，Brexu-cel的ORR為85%、CR率為59%，中位PFS為26個月，CR患者的中位DoR為47個月。此外，美國淋巴瘤CAR-T聯盟的一項研究報告顯示，Brexu-cel的ORR為90%、CR率為82%，中位PFS為16個月。
2024年5月，Liso-cel也獲得FDA批准用於至少接受過二線治療（包括BTKi）的R/R MCL患者。TRANSCEND NHL 001研究中，Liso-cel治療MCL的ORR為83%、CR率為72%、中位PFS為15個月、中位DoR為16個月，僅1%和9%的患者報道了3/4級細胞因子釋放綜合徵和神經系統事件。透過以上研究知，CAR-T細胞療法在療效上展現了前景，但如何進一步提高CAR-T治療反應的永續性、改善高危患者的預後，以及選擇最佳的橋接療法仍是未來有待突破的方向[1]。
ADC 藥物
目前，抗體藥物偶聯物（ADC）在R/R MCL中的研究相對較少。Polatuzumab vedotin是全球首個靶向CD79b的ADC藥物，在瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中展現前景，但尚未成為R/R MCL患者治療的選擇。而在CD19 ADC藥物Loncastuximab tserine治療MCL患者的I期研究中，ORR達47%、CR率達33%，但尚缺乏進一步的臨床證據。此外，針對ROR1抗原的ADC，如zilovertamab vedotin在R/R MCL中顯示出早期的希望，waveLINE-001研究中，zilovertamab vedotin治療R/R 非霍奇金淋巴瘤ORR達53%。當前，已有研究對zilovertamab vedotin聯合非共價BTKi方案進行了療效探索[1]，期待研究結果早日公佈。
雙特異性抗體、CDK4/6抑制劑
T細胞導向雙特異性抗體是淋巴瘤領域的新興治療藥物，在R/R MCL早期研究中取得了可喜的結果。Glofitamab是一種具有2：1結構的T細胞導向雙特異性抗體，在既往接受過BTKi治療的R/R MCL患者中CR率為67%，中位DoR為10個月，目前已有研究進一步探索了Glofitamab聯合來那度胺以及pirtobrutinib的療效與安全性[1]。同時，鑑於MCL中cyclin D1的異常表達會促進細胞週期的進展，CDK4/6也成為了針對MCL細胞週期的潛在治療靶點。CDK4/6抑制劑（CDK4/6is） 哌柏西利和阿貝西利已經在MCL中進行了研究。I期研究顯示，哌柏西利單藥治療MCL 患者ORR為18%、中位PFS為4個月、部分患者DoR≥18個月。此外，阿貝西利也在II期研究中達到了36%的ORR和8個月的中位PFS，更多研究資料值得期待[1]。
幹細胞移植
在靶向藥物蓬勃發展的同時，鞏固性幹細胞移植（SCT）在當前R/R MCL的治療中仍然扮演著重要角色，少數MCL患者仍可透過異體SCT實現治癒。在對約300例R/R MCL患者進行的長期隨訪中，患者接受低強度同種異體SCT後4年PFS率為31%，30%實現了長期無病生存。此外，一項小型回顧性研究報道了異體細胞移植後TP53異常患者的長期緩解結局。研究共納入13例患者，中位隨訪時間為4.2年，4年PFS率和OS率分別為51%和59%，且移植後6個月沒有患者出現疾病進展。因此研究者建議綜合患者疾病風險因素、既往治療數和可能影響移植相關死亡風險的合併症，個體化考慮對患者進行同種異體SCT。同時，推薦接受共價BTKi和CAR-T細胞療法後復發的年輕、健康且具有侵襲性特徵（即原發性難治、早期復發、TP53異常、母細胞樣/多形性變型）的患者進行同種異體SCT評估[1]。
小結
目前，R/R MCL患者正迎來多樣化的治療選擇，但仍有許多臨床證據需要補充以及完善。該綜述回顧了新興治療策略的研究資料，為臨床提供了參考。未來綜合患者風險因素和病史，制定個體化的治療方案至關重要，研究也將進一步探索新型療法的最佳組合和應用時機，以期改善R/R MCL患者的預後。
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參考文獻：
[1]Ryan CE, Kumar A. Dismantling relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Rev. 2024;67:101221. doi:10.1016/j.blre.2024.101221
[2]Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369(6):507–16.
[3]Le Gouill S,et al. Final results and overall survival data from a phase II study of acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma, including those with poor prognostic factors.Haematologica . 2023 Jul 20. doi: 10.3324/haematol.2022.282469.
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