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泰它西普被納入優先審評，MG治療邁入精準化新時代。
重症肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由神經肌肉接頭處的特異性自身抗體引起的自身免疫性疾病，臨床表現為波動性眼肌或全身肌無力，呈“晨輕暮重”[1]。MG的傳統免疫治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白等，雖然這些藥物對大多數患者有效，但所帶來的不良反應或併發症仍為MG治療中的難題。
近年來，隨著多種新型靶向生物製劑的湧現，MG的治療進入了靶向治療時代，為患者和臨床醫生提供了更多的治療選擇。在這一背景下，“醫學界”特邀溫州醫科大學附屬第一醫院張旭教授，就MG臨床未來的治療方向與趨勢進行深度探討，以求為MG治療提供更多新思路和新方法。
MG傳統治療還存在不足，何時是生物製劑的最佳出擊點？
MG作為一種症狀嚴重，疾病活動性高及預後較差的自身免疫性疾病，在藥物選擇及臨床診療的過程中給臨床醫生提出了許多挑戰。張旭教授介紹道，既往MG治療主要依賴於膽鹼酯酶抑制劑對症治療以及糖皮質激素的免疫抑制作用。然而，儘管這些治療手段對部分患者有效，但仍有患者未能獲得完全緩解，甚至對治療無響應，從而發展成難治性MG[2]。
不僅如此，傳統廣譜免疫抑制劑的長期使用還可能會增加患者感染的風險，特別是在為了增強對MG的控制而加大劑量時，全身感染的風險也隨之增加。此外，在當前醫保形勢下，傳統的免疫抑制劑由於缺乏明確的臨床適應證，患者無法享受到醫保報銷，進一步加重了患者的經濟負擔。因此，尋找更有效、更精準、更安全的治療手段成為MG治療領域的一個重要研究方向。
為克服傳統免疫抑制劑的侷限性及副作用，在過去十年，靶向生物製劑的開發為MG治療帶來了新的選擇，有望阻止病情的進一步發展，並幫助患者更快地實現治療目標。在討論啟動靶向生物製劑治療MG患者的最佳時機時，張旭教授談到，目前關於最佳治療時機的臨床試驗證據尚不充分，現有的藥物臨床試驗主要集中在實現臨床緩解上，因此，靶向生物製劑的最佳啟動治療時機仍有待商榷。目前在臨床實踐中，通常認為在急性期治療穩定後序貫使用生物靶向製劑是較為合理的選擇，可以幫助病情趨向於更加平穩的狀態。
張旭教授進一步指出，許多患者擔心急性期序貫靶向生物製劑使用可能會增加感染風險，但其實靶向生物製劑主要針對特定的分子靶點，作用機制專一，因此對於整體感染風險的影響相對較小。
泰它西普被納入優先審評，生物製劑實現神經免疫領域新突破
由於B細胞與MG致病性抗體的產生關係密切，靶向B細胞功能以減少致病性自身抗體的產生，或可成為實現疾病改善的有效策略。目前，B細胞靶向治療已經在MG治療中顯示出了較好的潛力。如雙靶點生物製劑泰它西普，可同時抑制B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導配體（APRIL）過度表達，從而阻止B細胞異常分化和成熟，減少MG相關自身抗體的產生，發揮治療作用。2024年11月初，泰它西普治療成人全身型MG被國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入優先審評。
圖1 雙靶生物製劑泰它西普直擊MG發病源頭
張旭教授表示，此次泰它西普被納入優先評審，首先體現了國家對MG治療的迫切需求，同時也反映了患者對生物靶向製劑治療的實際需求。其次，這也印證了泰它西普在治療全身型MG的Ⅱ期臨床試驗中的顯著優勢。
泰它西普Ⅱ期臨床研究顯示，自第4周起，泰它西普160mg以及240mg兩組患者重症肌無力定量評分（QMG）與MG臨床絕對評分即開始下降，並持續至第24周。表明泰它西普不僅起效迅速，還能顯著緩解MG患者症狀且副作用極小，證實了其在治療MG中的價值。第24周時，泰它西普160 mg組和240 mg組重症肌無力定量評分表（QMG）評分較基線分別平均降低7.7分和9.6分；且QMG評分為自第4周起便表現出明顯降低，並持續至第24周（圖2）。第24周時，泰它西普160 mg組和240 mg組重症肌無力臨床絕對評分較基線分別平均降低13.8分和14.1分；並且也表現為評分從第4周至第24周的持續降低。安全性結果方面，泰它西普160 mg組和240 mg組中均未發生導致停藥/退出/受試者死亡的不良事件/不良反應，且無嚴重不良反應發生。
圖2 泰它西普治療24周QMG評分較基線的變化
對於生物製劑在神經免疫領域中的應用前景，張旭教授表達了自己的期待。自細胞和動物實驗階段起，生物製劑歷經三十年的磨礪，現已在臨床上得到廣泛應用，展現出了迅猛的發展勢頭，主要是得益於其獨特的作用機制。第一，高效性。在大劑量使用後，生物製劑能夠促使整個免疫系統實現再生或重建。第二，靶向性。生物製劑主要干預的是特定的治療靶點，對其他免疫途徑的影響較小。第三，安全性。眾所周知，IgG在臨床上的使用歷史悠久，大劑量lgG比如免疫球蛋白在臨床應用中副作用極小。而生物製劑實際上是一種特殊的免疫球蛋白（IgG），其獨特之處在於Fab段，這一部分能夠特異性地識別並結合目標靶點。最關鍵的是，生物製劑的靶向性避免了傳統免疫抑制劑的廣譜作用，從而減少了與之相關的感染性副作用。此外，生物製劑與傳統免疫抑制劑在代謝方面存在差異，對腎臟和肝臟的影響也相對較小，這進一步突顯了生物製劑在安全性方面的優勢。
小結
目前，傳統免疫治療方案（激素+免疫製劑）仍然是MG的經典治療方案，但其在療效與安全性方面仍存在不足。隨著發病機制研究的深入，MG的免疫靶向治療取得了長足進步。泰它西普作為一種新型雙靶點生物製劑，可同時靶向BLyS和APRIL，在治療全身型MG的Ⅱ期臨床研究中已顯示出顯著的療效和良好的安全性。此次泰它西普治療成人全身型MG被CDE納入優先審評，表明新型生物製劑靶向治療在神經免疫疾病領域展現出較好前景，也預示著未來神經免疫治療將邁向更為精準化的紀元。
專家簡介
張旭 教授
溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科主任醫師、教授
中華醫學會神經病學分會神經免疫組委員
中華醫學會神經病學分會神經重症組委員
中國醫師協會神經內科分會神經免疫組委員
中國卒中學會重症腦血管病分會常務委員
國家衛健委腦血管病防治專家委員會常務委員
國家教育部學科成果和專項基金評審委員會委員
浙江省醫師協會神經內科分會神經免疫專業委員會主任委員
參考文獻：
[1]張慧玲, 洪思琦. 重症肌無力靶向治療進展[J]. 臨床醫學進展, 2024, 14(6): 298-303.
[2]常婷, 李柱一 . 重症肌無力的治療：期待靶向免疫治療時代的到來[J]. 中華神經科雜誌, 2022,55(4): 271-279.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
