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父母的無知害了孩子
撰文|小可真
冠心病是目前全球患病率、致殘率和致死率最高的疾病之一，該疾病多發生於中老年人，但目前已有年輕化的趨勢，可您見過9歲兒童得這個病嗎？讓我們來看下面這個病例[1
場景一：學校
曉冉今年9歲了，早年從國外跟隨父母來到本地定居，目前是一名性格活潑的三年級的學生。前段時間曉冉總會在上體育課時出現胸悶、症狀，休息一會兒就能好，老師開始覺得是不是運動強度太大造成的，就讓曉冉多休息。可最近這種症狀發作越來越頻繁，有時快走兩步都會出現這種症狀。於是老師聯絡了她的父母，建議帶著孩子去醫院看看。
場景二：醫院
一臉茫然的父母帶著曉冉來到兒童醫院，孩子到底是什麼病？該掛哪個科呢？經過詢問導診，先掛了普通內科號。接診醫生聽過曉冉的描述皺起來眉頭，儘管他感覺這種症狀與極為相似，可這年紀怎麼可能呢？在醫生聽診完發現心臟雜音後，建議曉冉去心臟病門診就診。一聽是可能是心臟病，父母犯了難，但預約的專家號還有幾天，無奈先回家等著。
可是，這幾天曉冉的症狀發作更加頻繁，程度也愈發嚴重，父母立馬帶著她去急診就診。曉冉既往沒有基礎疾病，父母也否認病家族史。急診科醫生也聽到了右側第二肋間的雜音，心電圖有缺血表現。
圖1入院心電圖：竇性心律，V3-V6導聯ST段壓低0.05mv
化驗回報：肌鈣蛋白2.1ng/mL↑，總膽固醇（TC）802mg/dL（20.8mmol/L）↑↑，膽固醇（LDL-C）731 mg/dL（18.9mmol/L）↑↑，甘油三酯（TG）123 mg/dL（1.4mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）46 mg/dL（1.2mmol/L）。
心臟彩超提示左室基底段運動減低，左室射血分數（LVEF）正常，主動脈瓣葉增厚，主動脈瓣上狹窄（SVAS）和主動脈瓣輕度反流，左主幹開口輕度狹窄，流速增快。
圖2入院心臟彩超
雖然曉冉還是個孩子，但鑑於臨床症狀、心電圖、心臟彩超及心肌損傷標誌物，考慮急性冠脈綜合徵（ACS）。在爭得父母同意後，曉冉於第二天接受了冠脈造影檢查，造影顯示左主幹開口重度狹窄，前降支和迴旋支走行正常、無狹窄，右冠開口閉塞。
圖3非選擇性冠脈造影檢查
隨後醫生對曉冉父母的情況進行詢問，此時父母神清略顯緊張，低聲回答說他們是堂兄妹，屬於近親結婚。曉冉的母親患有高脂血症，奶奶在40歲時出現心臟驟停，但父親血脂情況不詳。
醫生結合這一線索和曉冉的臨床表現，推測曉冉患有家族性高膽固醇血癥（FH），隨後進行了基因檢測，證實了純閤家族性高膽固醇血癥（HoFH）的診斷，分子遺傳學檢測顯示低密度脂蛋白受體（LDLR）中有2個致病變異。級聯篩查證實了父母雙方均為雜合FH（HeFH），LDLR中有1個致病變異。脂質篩查顯示父親和母親的LDL-C分別為395mg/dL（10.2mmol/L）和185mg/dL（4.8mmol/L）。
隨後，曉冉立即接受他汀類藥物、阿司匹林和肝素治療，隨後緊急接受了脂質分離術。3天后，曉冉又接受了外科手術，術中發現包括升主動脈和主動脈根部嚴重動脈粥樣硬化，導致嚴重SVAS和主動脈瓣葉增厚，右冠自起始段1mm閉塞，左主幹嚴重狹窄，起源處有狹窄後擴張和動脈粥樣硬化，在左前降支和迴旋支起源處可見柔軟的動脈粥樣硬化斑塊。
最終她接受了Ross手術（可以簡單理解為用患者自身的肺動脈瓣來置換病變的主動脈瓣）、左主幹冠狀動脈增強術和右冠狀動脈重新植入新主動脈根部。手術很成功，術後心臟彩超顯示雙心室功能正常，左心室流出道無阻塞。
圖4 術中發現主動脈竇管交界處上方有大塊動脈粥樣硬化斑塊（箭頭），導致嚴重的主動脈瓣上狹窄
術後她開始服用多種降脂藥物，包括阿託伐他汀、依折麥布和依洛尤單抗，出院前還接受了一次血漿置換手術。出院時LDL-C為199mg/dL。她在術後第9天出院，並計劃每2周接受一次血漿置換。
故事到此結束了，曉冉是無辜的，她受的這些罪都源於無知的父母。平復一下心情，我們一起來複習一下兒童FH的相關知識。
2018年我國發布了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》[2]（以下簡稱專家共識），鑑於其主要針對成人患者，對兒童患者介紹內容較少，此內容為專家共識，證據級別相對較低，另經過幾年的醫學發展，部分治療方案已進行了調整。因此，下文綜合總結了我國專家共識和日本釋出的《兒童家族性高膽固醇血癥診斷和治療指南2022》[3]（以下簡稱《指南》），希望對我們的臨床工作有所幫助。
一、兒童FH背景[3]
FH是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由LDLR及其相關基因突變引起，導致高膽固醇血癥，根據致病基因突變的數量，FH主要分為雜合子和純合子兩類。
由於動脈粥樣硬化始於兒童時期，這種情況下，此類患者一生都暴露於升高的LDL-C，這將使其處於動脈粥樣硬化的高風險中，因此早期診斷和早期干預非常重要。
二、兒童FH流行病學[2]
我國人群FH患病率為0.28%，早發心肌梗死人群中FH的患病率可高達23.6%，但FH的診斷率在兒童中明顯被低估。
三、兒童FH主要臨床特徵[3]
有高LDL-C血癥、肌腱/皮膚黃色瘤、脂質角膜弓、早發冠心病（男性＜55歲、女性＜65歲）及主動脈瓣葉/根部鈣化或狹窄等。但兒童HeFH的LDL-C水平在青春期會降低（如下所述），肌腱黃色瘤和早發冠心病很少見。
黃色瘤是兒童時期組織柔韌時暴露於明顯的高LDL-C血癥的結果。肌腱黃色瘤是FH高度特異性的體徵。然而，很難根據肌腱黃瘤的存在來診斷兒童FH，因為這些通常在成年或以後才表現出來。
另一方面，如果兒童出現肌腱/皮膚黃色瘤，則強烈懷疑是純合子。曉冉在入院查體過程中並未發現肌腱/皮膚黃色瘤和脂質角膜弓，這就是兒童與成人HF的體徵差異，但她卻在9歲出現了冠心病。
四、兒童FH診斷[3]（重點）
兒童FH（15歲以下）的基本診斷基於高LDL-C血癥和FH家族史。《指南》為了減少漏診，提出了“可能是FH”的診斷，一旦診斷出“FH”或“可能是FH”的患者，就應該進行家庭調查，以確定家庭成員是否患有FH。
表1 兒童FH診斷標準
圖5 兒童FH診斷流程圖
五、兒童FH鑑別診斷[3]
表2 繼發性高LDL-C血癥鑑別診斷
表3 原發性高LDL-C血癥鑑別診斷
六、兒童HoFH臨床特點和診斷要點[3]
根據以上診斷和鑑別診斷過程，曉冉確診FH已經沒有問題，那她是如何確定HoFH的？我們透過表4看一下。
表4 兒童HoFH臨床特點和診斷要點
看到表4是不是感覺像是為曉冉量身定製的。因為HoFH預後差，建議進行基因檢測，並評估動脈硬化情況。
七、兒童FH評估動脈硬化情況[3]
1、如果HeFH患者出現跟腱增厚和頸動脈粥樣硬化，建議定期檢查以考慮CAD的可能性；
2、由於HoFH患者動脈粥樣硬化病變發展較早，需要由專科醫生定期評估全身動脈粥樣硬化疾病。特別建議評估CAD、主動脈瓣和瓣上狹窄以及胸主動脈瘤和腹主動脈瘤的存在；
3、對於兒童，檢查應從超聲方法（頸動脈超聲、經胸超聲心動圖和腹部超聲）開始，以儘可能避免輻射暴露的影響；
4、如果認為有必要，透過冠狀動脈計算機斷層掃描(CT)篩查CAD，如果懷疑狹窄，則住院後進行冠狀動脈造影。
八、兒童FH治療[3]（重點）
表5 兒童FH治療
可憐的曉冉還沒到10歲就糟了這麼多罪，以後的生活就離不開藥物和脂蛋白單採了。
九、預後和主要併發症[3]
冠狀動脈疾病：比非FH高10～20倍；外周動脈疾病：比非FH高5～10倍。
綜上，這是一個令人痛心的病例，也是非常具有指導意義的病例，這個罕見病例中基本包含了FH診治的所有知識點，值得我們認真消化。
參考文獻：
[1].Goel M,et al.Acute Coronary Syndrome in a 9-Year-Old Girl With Homozygous Familial Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol Case Rep.2024,29(15):102417.
[2].中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組等.家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識.中華心血管病雜誌2018,46(2):99-103.
[3].Harada-Shiba M,et al.Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pediatric Familial Hypercholesterolemia 2022.J Atheroscler Thromb.2023,30(5):531-557.
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