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“皮”荊斬棘——CSU領域基礎研究、臨床表型、治療方式全面開花，你get了嗎？
撰文 | 凌凌
蕁麻疹是由於皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現的一種侷限性水腫反應，病程超過6周的稱為慢性蕁麻疹（CU），臨床表現為大小不等的風團伴瘙癢。在過去的一年，有關蕁麻疹的研究又有哪些新進展呢？
本次“皮”荊斬棘——2024皮膚年度盤點，醫學界邀請重慶醫科大學附屬第三醫院皮膚整形美容中心郝飛教授，與大家共同交流有關2024年蕁麻疹的前沿進展。
直播回放
聚焦CSU現狀，患病率高，嚴重影響患者生活質量
郝飛教授介紹道，臨床上，80%的CU病例僅表現為風團，15%～20%伴有血管性水腫，而僅有血管性水腫的情況較為罕見（約1%）[1]。不同型別的蕁麻疹在表現上呈高度異質性（圖1），其中慢性自發性蕁麻疹（CSU）最為常見，約佔所有CU病例的60%～70%，顯著影響患者的生活質量[2]。因此，本次年度盤點將聚焦於CSU。
圖1：CU臨床分類
2024年發表在JAMA上的一篇綜述全面概述了CSU的現狀[3]，具體如下（表1）：
表1.CSU總體情況
基礎研究揭示多種免疫細胞和訊號通路在CSU中的關鍵作用
郝飛教授指出，CSU的發病機制主要由肥大細胞驅動，嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和T細胞也在不同程度上參與了炎症反應，共同形成了廣泛的炎症模式。基礎研究主要聚焦於肥大細胞的數量變化、表面受體及其配體誘導的活化機制，特別是BTK和SYK等訊號通路的調控作用。
2024年的最新研究[4]顯示，CSU患者皮膚中的CCL3+肥大細胞數量顯著增加，這進一步證實了CSU患者不僅肥大細胞數量增多，其功能也更加活躍。同時，研究還發現CD4+CCR5+ T細胞數量也有所增加，並表現出功能亢進，與肥大細胞之間存在相互作用（圖2）。這一發現揭示了肥大細胞微環境的改變及其功能的活躍對疾病發生髮展的影響。
圖2：CSU患者皮膚中CCL3+肥大細胞（上）、CD4+CCR5+ T細胞（下）增加
中國學者的研究[5]指出，CSU患者的T細胞受體序列多樣性減少，提示T細胞克隆擴增和功能異常（圖3）。這種T細胞的功能活躍可能與其主動參與CSU，尤其是難治性CSU的病理過程有關。相比之下，慢性誘導性蕁麻疹中T細胞的參與程度較低，表明免疫因素在CSU發病機制中的作用更為重要。
圖3：CSU患者T細胞受體序列的多樣性減少和克隆性擴增
在IgE和非IgE介導的刺激下，CU患者嗜鹼性粒細胞上FcεRⅠ依賴的MRGPRX2表達顯著上調。經奧馬珠單抗（一種抗IgE單克隆抗體）治療後，其表達水平明顯下降，這反映了嗜鹼性粒細胞在CSU中的積極參與（圖4）[6]。然而，對於部分患者而言，奧馬珠單抗治療效果並不理想，這可能是因為部分嚴重CSU患者的肥大細胞能夠透過繞過高親和力IgE受體的機制被啟用，從而解釋了某些患者對抗IgE療法無反應的原因[7]。
圖4：奧馬珠單抗治療後，MRGPRX2表達水平顯著下降
近年來，BTK訊號通路成為備受關注的研究熱點。儘管該通路最初在腫瘤治療中受到關注，但研究表明，BTK訊號通路在肥大細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞中高度活化，並參與了CSU的病理過程（圖5）[8]。因此，針對BTK訊號通路的干預成為當前研究的重點之一。
圖5：BTK訊號通路是CSU病理生理中的一個重要環節
此外，腸道微生態與多種炎症性疾病的關係日益受到重視。研究表明，腸道菌群紊亂會影響炎症因子的表達，促進多種炎症細胞的活化，進而加重蕁麻疹的發生和發展（圖6）[9]。郝飛教授指出，腸道菌群紊亂可能會導致CSU患者的治療抵抗。
隨著對CU病理生理學的深入研究，一系列新的治療靶點已被探索，包括IgE受體、IgE分子、BTK訊號通路、Ⅱ型炎症因子、炎症介質以及腸道菌群等干預措施，這些都將成為未來研究的重點[10]。
圖6：腸道微生物群與CSU的關係
深入理解不同臨床內表型特徵，最佳化CSU治療策略
過去，關於自身免疫在CSU中的作用的研究多停留在基礎研究層面，涉及Ⅰ型、Ⅱ型自身免疫。隨著研究深入，學者們發現Ⅰ型和Ⅱ型混合性免疫反應在CSU中同樣存在，推動了從基礎研究到不同臨床內表型特徵理解的轉變，對於制定治療策略具有重要意義[11]。
研究發現，奧馬珠單抗對已產生抗IgE為主的Ⅰ型自身免疫反應更為有效，而對單純Ⅱ型自身免疫反應效果不佳（圖7）[12]。據統計，約38%的CSU患者以IgE抗體為主，51%的CSU患者表現為Ⅰ型和Ⅱb型共同存在，這解釋了奧馬珠單抗在治療CSU時療效差異的原因（圖8）[13]。此外，冬季CSU患者的嗜酸性粒細胞水平升高，也支援了這一發現。
圖7：抗lgE療法對不同內表型CSU患者的療效差異顯著
圖8：CSU患者不同內表型佔比
非皮膚症狀在CSU患者中普遍存在，疾病負擔沉重亟需關注
近年來，CSU患者的非皮膚表現也備受關注。一項病例對照研究薈萃分析顯示，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性患者CU發生風險高出5～7倍，建議所有CSU患者接受甲狀腺自身免疫篩查。中國學者對歐洲人群的研究進一步揭示了歐洲人與CSU相關的甲狀腺功能障礙有遺傳易感性，但亞洲人沒有；同時，甲狀腺功能指標與CSU無直接聯絡[14]。
一項涉及2521例CSU患者的國際多中心研究表明，31%的CSU患者存在非皮膚症狀，如肌肉關節痛、疲勞和發熱，其中關節肌肉痛最為常見（圖9）[15]。這些非皮膚症狀顯著影響生活質量，導致更高的慢性蕁麻疹控制測試（UCT）評分和皮膚病生活質量指數（DLQI）評分[15]。
圖9：CSU合併非皮膚表現
CSU患者還常伴有其他合併症，如睡眠障礙、胃腸道問題等。實驗室檢查發現，白細胞計數、C反應蛋白水平和血沉速率在有非皮膚症狀的CSU患者中往往更高。
德國一項研究調查了H1抗組胺藥難治性CSU患者的社會經濟負擔，結果顯示，這類患者在社會、經濟和個人生活質量方面所承受的負擔遠高於一般CU患者（圖10）[16]。因此，郝飛教授強調，對於這些患者來說，尋求專業醫療幫助並進行詳細的診斷評估尤為重要。
圖10：H1抗組胺藥難治性CSU患者的社會經濟負擔
此外，CSU患者中精神健康問題的發生率為5%～35%，包括睡眠障礙、焦慮症、軀體形式障礙和創傷後應激障礙等[17]，突顯了精神因素在管理此類患者時的重要性。
CSU治療取得顯著進展，新型生物靶向藥物與個性化治療興起
在過去幾十年中，CSU的治療取得了顯著進展。從早期的第一代抗組胺藥，到1980年環孢素被批准用於治療CSU，再到1990年第二代抗組胺藥的問世，這些藥物為CSU患者提供了初步的治療選擇[10]。
2014年，奧馬珠單抗的獲批成為CSU治療領域的又一個重要里程碑，標誌著生物製劑在該領域的突破。近年來，以度普利尤單抗為代表的生物靶向治療逐漸興起，特別是針對BTK途徑的小分子藥物，展現出良好的療效和安全性（圖11）[10]。
圖11：慢性蕁麻疹治療發展史
郝飛教授指出，目前CSU的治療策略主要關注肥大細胞及其相關訊號通路，如BTK抑制劑和KIT受體拮抗劑，以及2型炎症途徑的靶向治療。備受關注的新型藥物包括：
利扎單抗：在青少年CSU患者中的安全性和療效與奧馬珠單抗相當，但其對疾病復發的影響尚需進一步觀察[18]。
度普利尤單抗：為那些對奧馬珠單抗無效或不耐受的患者提供了一種有效的替代治療方案，且安全性良好[19]。
雷米布替尼：在治療CSU患者中表現出持續良好的安全性，快速和持續的療效長達52周[20]。
面對眾多藥物選擇，郝飛教授強調了根據患者的臨床特點和生物標誌物來制定個性化治療方案的重要性，並總結如下（圖12）[10]：
圖12：抗組胺藥、奧馬珠單抗和環孢素治療CSU臨床指標
同時，郝飛教授團隊也針對CSU的關鍵基因和免疫浸潤進行了一項研究，結果提示，TNF、NF-κB、JAK-STAT、IL-6、TLR-4、ICAM-1和PTGS-2可能是新的CSU治療的候選靶點，為CSU的發病機制提供了新的見解[21]。此外，郝飛教授提倡個性化藥物治療和關注藥物經濟學，強調基因學在治療方案選擇中的潛在作用。
最後，郝飛教授分享了Marcus Maurer教授關於“疾病修飾”的概念。Maurer教授強調，疾病修飾不僅僅是控制症狀，而是透過靶向疾病的病理生理過程，實現長期緩解和臨床治癒（圖13）[22]。銀屑病的成功經驗表明，生物靶向治療可以顯著降低複發率，延長緩解期，並減輕復發後的症狀。這為CSU的治療提供了重要參考。
圖13：CSU疾病修飾目標：阻止或延緩疾病進展、促進緩解和治癒疾病
針對CSU，未來的研究可能集中在以下幾個方面：
細胞調控：使用抗體靶向抗原提呈細胞、T細胞、B細胞和肥大細胞。
訊號通路抑制：如BTK途徑抑制劑，控制肥大細胞活化。
細胞因子干預：特別是2型炎症細胞因子，減少疾病復發。
無論是靶向還是非靶向治療，其目標都是阻斷CSU的進展、延長無藥物依賴的緩解時間並最終實現臨床治癒。未來的研究將圍繞這些潛在靶點展開，旨在為患者提供更有效的治療方案。
小結
郝飛教授總結道，CSU作為國內外學者持續關注的研究熱點，其複雜性使得我們無法在此詳盡展示所有重要研究成果。但顯而易見的是，該領域仍存在眾多待解之謎。例如，自身免疫機制及蕁麻疹病理生理的基礎研究仍需深入探索；2型炎症在慢性硬化治療中的作用機制尚不明朗，亟需更多確鑿證據來揭示其重要性。
在精準醫療的背景下，個體化治療策略對於多種疾病，尤其是涉及小分子藥物的靶向治療，顯得尤為重要。此外，傳統抗組胺藥的藥物基因組學差異及其對患者個體的影響，也是值得深入研究的領域。期待未來的治療能夠修飾疾病、改變疾病程序、阻斷病理生理機制，讓蕁麻疹的治療取得突破性進展。
專家簡介
郝飛 教授
教授，主任醫師，博士生導師，享受國務院政府特殊津貼，重慶市名師名家，重慶市學術技術帶頭人
中華醫學會皮膚性病學分會第11-14屆常委和14屆秘書長
中國醫師協會皮膚科分會第1-3屆副會長
中國中西醫結合分會常委
重慶市醫學會皮膚科分會第2-3屆主任委員
重慶市醫學會皮膚健康管理委員會首屆主任委員
參考文獻：
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責任編輯：大晨
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