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建立NMOSD個體化治療觀念，開啟精準治療！
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種異質性極強的中樞神經系統炎症性疾病。約有28.2%的NMOSD患者與其他自身免疫疾病發生共病現象[1]，以合併乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡、橋本氏病較為常見，患者可能由於免疫紊亂或藥物使用出現其他非免疫性併發症，或是即使應用多種藥物復發仍然難以控制，出現叢集性發作。如何針對不同階段和病情的患者進行個體化管理？本文將繼續精選2024年醫學界神經病學頻道上由臨床醫生分享的經典NMOSD病例，助力NMOSD的個體化治療。
01
從臨床特點與循證證據出發，看青少年、老年及育齡期NMOSD群體的用藥選擇
在NMOSD患病群體中，青少年患者、老年患者及育齡期患者因生理性原因，臨床表現與藥物治療反應各具特點。青少年NMOSD患者正處於髓鞘發育和免疫系統不斷完善階段，臨床表現較為複雜，患者更易出現嚴重的視力障礙，還常常出現廣泛的腦部炎性病灶[2,3]；對於育齡期女性患者，如有生育計劃需要規避部分有致畸風險的免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、環磷醯胺等[4,5]；老年NMOSD患者則常常合併多種基礎疾病，且隨年齡增長機體免疫力及臟器功能均有不同程度衰減，對藥物耐受性差，尤以機會性感染與肝腎功能損害明顯[5]。對於這些特殊患者群體，常常需要調整治療方案以確保患者良好預後與安全性。針對特殊患者群體，如何選擇兼具療效與安全性的藥物？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
目前薩特利珠單抗是唯一獲批用於青少年（≥12歲）的NMOSD治療藥物，其餘靶向藥物尚未見針對兒童用藥的研究資料。SAkuraSky研究中納入7例青少年NMOSD患者，治療組複發率（1/4）明顯低於安慰劑組（3/3），提示該藥物可有效降低青少年NMOSD患者的複發率[6]；對於育齡期患者，2024年NEMOS指南指出，如預期獲益明顯大於風險，懷孕或計劃懷孕的女性NMOSD患者在接受IL-6R抑制劑治療時可繼續治療[5]，目前在中國及日本均已報告薩特利珠單抗在有生育計劃的NMOSD女性患者中的成功應用；對於老年患者，在SAkuraSky和SAkuraStar研究中納入受試者最大年齡達74歲，研究結果提示高齡並未對薩特利珠單抗的療效和安全性造成明顯影響。由於薩特利珠單抗不經肝臟或腎臟代謝清除，因此年齡對其藥代動力學無顯著影響，對於不同年齡段患者無需因年齡調整用藥劑量，並且薩特利珠單抗還可透過減少激素或免疫抑制劑劑量降低感染、肝腎功能異常、骨髓抑制等不良事件風險[7]，進一步確保了長期治療中的安全性。
02
異病同治、綜合干預，為NMOSD共病患者建立健康防線
NMOSD常常合併其他自身免疫性疾病，此外NMOSD患者在長期用藥期間可能出現藥物相關不良反應或併發症。共病不僅帶來不良後果、增加醫療花費，共病之間或共病診療之間的相互影響也會使臨床決策或干預更復雜。對於合併自身免疫性疾病的NMOSD，傳統治療往往難以實現有效管理。在SAkura系列研究中共納入31例合併乾燥綜合徵、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無力、銀屑病和Basedow/Graves病等自身免疫性疾病的NMOSD患者，結果顯示在共病患者人群中，薩特利珠單抗的安全性以及在降低復發方面的療效與SAkura整體人群保持一致[8]。
IL-6是一種廣泛調控病理過程的關鍵細胞因子，在炎症、免疫反應、造血、骨代謝以及急性期反應中發揮不同的生物學效應，由於IL-6在免疫和炎症系統功能障礙中發揮多重關鍵作用，IL-6R抑制劑可緩解自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病中由炎症級聯反應引起的各種症狀，包括但不限於中樞性高熱、發熱、疲勞、疼痛、關節破壞、貧血等，目前已被推薦用於類風溼關節炎、鉅細胞動脈炎、風溼性多肌痛、大動脈炎、系統性硬化病相關間質性肺病、成人斯蒂爾病、類風溼關節炎、全身型幼年特發性關節炎、多關節型幼年特發性關節炎、Castleman病、細胞因子釋放綜合徵等多種疾病[9-11]，因此靶向IL-6R策略或可兼顧除NMOSD以外的IL-6訊號通路相關自身免疫性疾病。
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NMOSD等自身免疫性疾病患者在免疫紊亂及藥物影響下，乙肝及結核感染風險顯著增加。此外，在激素使用過程中患者可出現骨質疏鬆甚至股骨頭壞死等骨骼系統副作用，如何為這類患者制定治療方案？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
此前有研究表明在自身免疫性疾病患者中使用IL-6R抑制劑後誘發活動性結核的風險很低[12-14]，並且目前尚無病例報道接受薩特利珠單抗治療的患者出現結核病。在針對激素引起的骨骼系統併發症方面，抗IL-6R療法除能透過減停激素使用保護骨骼外，還有研究發現其有助於減少骨丟失、改善骨質疏鬆，該研究中對活動性類風溼關節炎患者予以抗IL-6R單抗治療，即使未使用抗骨質疏鬆藥物，治療1年後患者腰椎和股骨頸的骨密度仍然保持穩定或有所增加[15]。因此，對於因自身免疫性疾病本身、藥物使用造成的感染風險增加或骨骼相關併發症，薩特利珠單抗均可作為一種兼具療效與安全性的治療藥物。
03
不再束手無策，抗IL-6R療法對難治性、叢集性發作NMOSD說不！
在觀察NMOSD病程特點時發現，部分患者可出現“叢集性發作”，即在某次發作後的12個月時間內頻繁發作，復發次數約佔整體病程的50%，且每次臨床表現類似[16]。此類患者疾病活動性高，治療上較為棘手。
NMOSD遇上“叢集性發作”，如何儘快中斷叢集性發作、改善神經功能，降低致殘、致盲風險？點選下方連結，一鍵閱讀更多病例具體診治經過：
在上述病例中，大部分患者經利妥昔單抗（一種靶向CD20單抗）治療後仍有反覆發作。透過耗竭B細胞而減少致病抗體產生是自身免疫性疾病的治療策略之一，但在臨床實踐中發現B細胞耗竭狀態下患者仍可出現復發。究其原因，長壽命漿細胞作為AQP4抗體的主要來源之一，其表面常見的標誌物包括CD38、CD138、BCMA、CD27、IL-6R，而CD20、CD19均為陰性，因此長壽命漿細胞成為“漏網之魚”，是B細胞耗竭治療之後仍會復發或抗體快速反彈的重要原因[17]。而分泌AQP4抗體的短壽命漿細胞或長壽命漿細胞表面均廣泛表達IL-6R，以此為靶點能更持久地遏制AQP4抗體的產生與分泌，從而穩定且高效地阻止患者復發。因此對於經B細胞耗竭治療後，即使臨床檢測到B細胞處於耗竭狀態但仍反覆發作的NMOSD患者，薩特利珠單抗或可作為治療選擇。
參考文獻：
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