撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
腺苷（Adenosine，Ado）是一種免疫抑制核苷，在微環境（TME）中有助於免疫逃逸。CD39（由ENTPD-1基因編碼）和CD73（由NT5E基因編碼）將ATP代謝為腺苷，其主要透過A2aR訊號傳導介導免疫抑制。
小鼠CD4+Treg細胞共表達CD39和CD73，並透過產生腺苷來部分介導免疫抑制。在人類中，大多數Treg細胞表達CD39，而CD73的表達可以由缺氧誘導因子1-α（HIF1a）誘導。在腫瘤微環境（TME）中，腫瘤反應性T細胞富集在CD39+亞群中。雖然一些研究將預後改善與更高數量的CD39+腫瘤浸潤淋巴細胞相關聯，但功能研究表明，CD39標誌著功能失調、耗竭的T細胞。
CAR-T細胞療法對難治性B細胞惡性腫瘤具有很高的療效，但對的療效較差，而T細胞耗竭是限制CAR-T細胞療效的主要因素。
2024年1月25日，斯坦福大學醫學院的研究人員在Cancer Cell期刊發表了題為：Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency 的研究論文。
該研究表明，肌苷（INO）是一種有效的T細胞乾性誘導劑，可顯著調節T細胞代謝、增強功能並誘導表觀遺傳重程式設計，INO還可用於製造效力增強的CAR-T細胞治療產品，在腫瘤微環境（TME）中促進腺苷（Ado）代謝生成肌苷（INO）的方法，或是增強抗腫瘤免疫的有潛力的新方法。
該研究探討了CD39的生物學特性以及腺苷（Ado）在耗竭的人T細胞功能障礙中的作用，並試圖透過工程化腺苷抵抗來增強CAR-T細胞的療效。
使用人CAR-T細胞耗竭的體外模型，研究團隊觀察到耗竭的CD8+ CD39+ T細胞共表達CD73，產生腺苷（Ado），並透過A2aR介導了Ado相關免疫抑制。為了誘導Ado抵抗，研究團隊透過敲除了CD39、CD73或A2aR，試圖以此增強CAR-T細胞功能，但僅觀察到輕微的表型和轉錄變化。
相比之下，過表達膜錨定的腺苷脫氨酶（ADA），將腺苷（Ado）代謝為肌苷（INO），顯著改變了轉錄組向乾性方向的轉變，並增強了CAR-T細胞功能。同樣，暴露於INO的CAR-T細胞誘導了乾性相關基因的表達程式，並增強了CAR-T細胞功能。
單細胞分析顯示，肌苷（INO）誘導了深刻的代謝重程式設計，減少了糖酵解，增加了谷氨醯胺分解、多胺合成和氧化磷酸化，並重程式設計表觀基因組向更大的乾性方向發展。使用INO進行臨床規模製造產生了增強效力的CAR-T細胞產品，滿足臨床給藥標準，在動物模型中顯示出增強的療效。
這些結果表明，INO是一種有效的CAR-T細胞代謝和表觀遺傳乾性重程式設計調節劑，併為細胞製造提供了一個增強效力的平臺。
論文連結：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00008-4
