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CAR-T療法應用於自身免疫性疾病領域,能否展現“治癒”潛力?

2024-11-14 22:50:11

嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T 細胞療法)是指透過向T細胞中匯入人工設計CAR分子,賦予T細胞靶向功能,再將這種改造後的CAR-T細胞回輸到患者體內進行治療。

這個療法最初來自於1989年,科學家Gross G 、Waks T和Eshhar Z將表達特定抗體的基因序列賦予細胞毒性T細胞(CTL),給予T細胞識別半抗原——2,4,6-三硝基苯基(TNP)的能力,使得T細胞實現了抗原特異性的、非主要組織相容性複合物(MHC)限制的活化及其效應的增強。由於CAR-T細胞殺傷細胞機制不具有MHC限制性,透過結合靶向抗原即可被活化,從而高效殺傷腫瘤細胞,因此這種療法開始應用於腫瘤領域,經歷了諸多波折和升級後日趨成熟,在淋巴瘤和白血病顯示出“治癒”的療效,在其他腫瘤的臨床試驗中也取得了良好的療效。

Science雜誌將腫瘤免疫治療評為了2013年科技突破進展的第一名。由此,CAR-T細胞研發的成功在世界各國引起了廣泛的影響,目前,CAR-T 細胞已經被廣泛應用於各種腫瘤的細胞免疫治療中。包括美國FDA在內的多個國家藥監部門已經批准了多達300 個以上的CAR-T 細胞治療臨床實驗的專案,也有部分CAR-T細胞已上市生產。

CAR-T細胞在系統性紅斑狼瘡(SLE)、天皰瘡等動物模型中研究的成功為CAR-T療法在非惡性B細胞介導的自身免疫性疾病中的應用鋪平了道路。近年來在權威醫學期刊中發表了多項CAR-T治療難治性結締組織病的成功案例,顯示出這種療法在自身免疫領域存在的巨大潛力。

2024年2月《新英格蘭醫學雜誌》釋出了一個小的病例系列,回顧了CD19 CAR-T治療不同結締組織病效果的隨訪情況。研究共納入了15例患者,其中8例患者為嚴重SLE、3例為特發性炎性肌炎,4例為系統性硬化症,這些患者在接受氟達拉濱和環磷醯胺預處理後,單次輸注CD19 CAR-T細胞,中位隨訪時間為15個月(範圍為4-29個月)。

所有8例SLE患者均達到狼瘡低疾病活動狀態(LLDAS),6個月後達到系統性紅斑狼瘡緩解定義(DORIS)緩解,SLE疾病活動度指數-2000(SLEDAI-2K)評分為0分。6個月後狼瘡綜合評價指數(BILAG)評分顯示所有主要疾病類別均得到緩解。更關鍵是在29個月的隨訪時所有患者仍保持疾病靜止狀態。此外所有患者的抗ds-DNA抗體均消失並長期保持陰性,補體C3正常,隨訪腎活檢未發現狼瘡性腎炎的任何組織病理學徵象。所有3例炎性肌病患者在3個月時均達到美國風溼病學會/歐洲抗風溼病聯盟(ACR-EULAR )SLE分類標準主要臨床反應,肌酸激酶水平正常,透過徒手肌力檢查(MMT-8)測量的肌肉功能也均恢復正常,肌肉外疾病活動停止。4例硬皮病患者歐洲抗風溼病聯盟硬皮病試驗研究組(EUSTAR)活動指數評分測量的整體疾病活動度中位變化為−4.2分,改良Rodnan皮膚評分為−9分。所有15例患者在最終隨訪時都成功停用了糖皮質激素和所有其他免疫抑制藥物。

自身抗體方面,SLE患者血清dsDNA、單鏈DNA、抗核小體和Smith蛋白抗體均轉陰。隨訪2年發現SLE8例患者中的7例長期保持血清學抗體陰性。炎性肌病和系統性硬化症患者的抗體也呈現下降趨勢。

最新的病例報道來自2024年8月,《新英格蘭醫學雜誌》發表的關於北京協和醫院的成功案例。一位38歲女性SLE患者,主要表現為為可逆性蛋白尿和關節炎,但伴有難治性持續血小板減少,予以高劑量糖皮質激素、羥氯喹、靜脈注射免疫球蛋白、他克莫司、環孢素A、西羅莫司、利妥昔單抗、達那唑、重組人血小板生成素等多種方法不能改善血小板減少,2023年7月血小板已降至10000/mm2以下,更雪上加霜的是患者已出現活動性出血表現如紫癜和四肢瘀斑,口腔血皰等。患者經歷了氟達拉濱和環磷醯胺的淋巴細胞消耗化療後,接受了每公斤體重500,000個CD19 CAR-T細胞治療。

迴圈中的CD19 B細胞在第28天被清除。每mm3血小板計數從篩查時的4000增加到第28天的29000,2個月時的103000,3個月時的75000,4個月時的107000,5個月時的98000,6個月時的109000。抗核抗體滴度從篩查時的1:320下降到6個月時的1:80。本病例提示CD19 CAR-T細胞治療可能對治療嚴重和難治性SLE-ITP有效。

目前發表的還有很多類似成功案列,雖然數量都較少,但對於終身需要接受免疫抑制治療的風溼性疾病患者來說無異是個非常好的訊息,因為從已有的案例來看,CAR-T細胞療法似乎第一次讓“無藥緩解(即不用任何藥物前提下保持病情長期緩解)”的理念從理論上變成了可能,因此CAR-T治療成了風溼病學學界目前最熱門的話題之一。現在針對不同自身免疫病的臨床試驗在火熱進行中。

儘管前途大好,但現在就對CAR-T治療在自身免疫性疾病的作用保持樂觀態度還為時過早。仍然有許多問題需要更深一步的瞭解。

1.合適的疾病:目前CAR-T治療主要的候選疾病是B細胞介導的自身免疫性疾病,涉及自身抗體的存在或其他B細胞活化的其他跡象(如B細胞浸潤靶組織)。但對於其他型別疾病的效果尚不確定。

2.合適的病人:CAR-T細胞治療目前的研究物件都是病情持續活動或危重患者,合併器官受累,並對至少兩種不同的免疫抑制治療無效。對於輕症或用藥後病情穩定患者是否採取該療法需要權衡利弊。

3.治療副反應:接受CAR-T治療需要注意預防以下不良反應可能:細胞因子釋放綜合徵(通常是輕微的,但可能需要解熱藥物或託珠單抗);神經毒性(罕見,但如果發生,需要使用地塞米松治療),骨髓毒性延長(應使用適當的藥物如粒細胞刺激因子治療)。這些副反應在腫瘤患者治療中已被注意,有學者認為風溼性疾病患者可能出現的機率較小,但鑑於這些副反應容易危及生命或導致極度惡劣的預後,提前預防,及時處理是非常必要的。

4.長期疾病復發風險:CAR-T治療的短期效果已經得到肯定,但目前臨床試驗中隨訪時間最長的不足3年,長期病程是否仍然能保持疾病“痊癒”或“緩解”狀態尚需要長期觀察。此外復發後是二次接受CAR-T治療還是重新回到免疫抑制藥物方案也需要進一步研究。

總之,CAR-T 細胞療法給風溼性疾病患者帶來了新的希望,更好的瞭解療法的適應證、適用人群、可能的副作用,長期預後等會使得這個療法真正發揮出它的最大作用,還有很多細節需要去探索和研究。

歡迎投稿:學術成果、前沿進展、臨床乾貨等主題均可,。

參考資料

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[2] Fabian, Müller,Jule, Taubmann,Laura, Bucci et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 0.

[3] Georg, Schett,Fabian, Müller,Jule, Taubmann et al. Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases.[J] .Nat Rev Rheumatol, 2024, 0: 0.

[4] Xia, Lyu,Latika, Gupta,Eleni, Tholouli et al. Chimeric antigen receptor T cell therapy: a new emerging landscape in autoimmune rheumatic diseases.[J] .Rheumatology (Oxford), 2023, 63: 0.

[5] Rebecca C, Larson,Marcela V, Maus,Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells.[J] .Nat Rev Cancer, 2021, 21: 0.

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