2017 年，全球首個 CAR-T 細胞產品獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，為血液疾病如白血病、以及其他血液瘤提供了一種全新而有效的治療方法。目前為止，全世界範圍內已經有多款 CAR-T 療法，可用於治療多種不同的癌症，但是現有的這些療法都還只侷限於血液系統惡性腫瘤，對於各種實體瘤的治療，CAR-T 細胞療法的效果並不理想。
近期，一項由斯坦福大學神經病學教授 Michelle Monje 等人開展的利用 CAR-T 細胞療法治療實體的研究取得了重大進展。該研究成果發表於國際著名期刊 Nature，研究主要聚焦於以 GD2 為靶點的 CAR-T 細胞療法治療H3K27M 突變型瀰漫性中線膠質瘤（DMG）患者，並且透過臨床試驗深入驗證了其安全性、可行性及初步療效，為治療腦膠質瘤帶來了希望。
這種 H3K27M 突變型瀰漫性中線膠質瘤（DMG）作為腦膠質瘤的亞型之一，多發於兒童和年輕人，並且常常長在腦內或脊髓中，一旦發病便尤為兇險。不僅侵襲性強，生長迅速，而且中位總體生存期極短，如瀰漫性內在橋腦膠質瘤（DIPG）患者的中位總體生存期僅約 11 個月，5 年生存率低於 1%。然而，傳統的治療手段如手術、放療和化療，對腦膠質瘤的治療效果有限。手術難以完全切除腫瘤組織，因為腫瘤細胞往往呈浸潤性生長，與周圍正常腦組織界限不清；放療和化療在殺死腫瘤細胞的同時，也會對正常腦組織造成損傷，且容易出現腫瘤復發和耐藥等問題，因此迫切需要一種創新的療法。
在 2018 年，研究團隊發現 DIPG 等 DMG 腫瘤細胞會大量產生一種名為 GD2 的表面標記物，這就意味著靶向 GD2 的 CAR-T 細胞能夠識別出癌細胞並將其殺死。而在動物模型中，實驗顯示靶向 GD2 的 CAR-T 細胞的確可以根除 DIPG 腫瘤，基於體外試驗的成功，研究人員開展了 CAR-T 細胞治療 DMG 的首次臨床研究，確認製造出靶向 GD2 的自體 CAR-T 細胞的可行性以及療效，以及確定細胞的安全劑量並監測是否存在副作用。
因此，在這項研究中，研究團隊共從 13 名瀰漫性中線膠質瘤患者身上採集了他們的T細胞，併成功製造出了 20 份靶向 GD2 的自體 CAR-T 細胞。其中，兩名參與者的腫瘤進展非常迅速，以至於在接受 CAR-T 細胞治療之前他們已經不符合研究資格。
在患者接受靜脈注射自體 CAR-T 細胞後，所有參與者都表現出了不同程度的細胞因子釋放綜合徵（細胞因子風暴），如發熱和低血壓，以及由於腫瘤內炎症引起的暫時性神經系統副作用，但最終均在研究人員的密切監測和護理下得到了安全控制。研究小組測試了兩種劑量，並確認較低劑量的 CAR-T 細胞更為安全，導致的細胞因子釋放綜合徵更輕。此外，研究人員還根據參與者的治療反應調整了輸注細胞的方式，從最初注入靜脈到後期直接注入腦脊液，可以減少不良反應。
最終，該療法結果表現良好，在 11 名接受 CAR-T 細胞注射治療的患者中有 9 人獲益，腫瘤體積縮小，神經檢查功能改善，其中，四例患者的腫瘤體積減少超過一半，其中一例患者（20 歲的 Drew）甚至達到了完全緩解，即其腫瘤在腦部掃描中完全消失。
研究參與者在確診後平均存活 20.6 個月，其中兩人存活時間超過 30 個月，Drew 在確診為 DIPG 四年後仍然活著。對所有參與者腫瘤大小的最大減少情況進行分析後發現，響應資料符合正態分佈，在反應最好的四名患者中，腫瘤體積分別縮小了 52%、54%、91% 和 100%。這表明 Drew 的良好響應並非偶然，預示著未來更多患者有望獲得類似的治療效果。
隨著試驗的推進，研究團隊計劃進一步最佳化治療方案，探索更合適的給藥途徑，如僅腦室內給藥，調整淋巴細胞清除化療的使用策略，以及開展聯合治療策略的研究，如聯合使用其他免疫調節藥物或靶向藥物等，以提高治療效果並降低毒性反應。相信在未來，隨著 GD2-CAR T 療法的不斷最佳化，將為更多腦膠質腫瘤患者帶來生存希望！
參考文獻：
1．Michelle Monje et al., Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9
2. Cell therapy fights lethal childhood brain cancer in Stanford Medicine trial. Retrieved Nov. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064265
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