撰文｜風
近些年來，營養利用和代謝調節在T細胞功能和命運抉擇中的作用被逐漸揭示，尤其是脂肪酸代謝在效應和記憶CD8+T細胞的重要角色 （詳見BioArt報道：；；；） 。研究顯示外源性脂肪酸攝入後透過脂肪酸氧化代謝參與細胞能量維持，這個過程對機體免疫系統持續抵抗病原微生物和十分重要 （詳見BioArt報道：；） 。脂肪酸結合蛋白（fatty-acid-binding proteins，FABPs） 是一類15Kda蛋白家族，可以與脂質結合以增強脂質水溶性並促進脂質運輸和細胞脂質代謝調節。脂肪酸結合蛋白5 （FABP5） 屬於FABPs家族成員，也稱為上皮型FABP，廣泛表達在皮膚、脾臟、肝臟、肺、骨髓和腸道等組織【1,2】。免疫治療給腫瘤治癒帶來希望。然而，腫瘤免疫微環境阻礙免疫細胞的功能。研究表明腫瘤浸潤T細胞的能量代謝異常參與免疫細胞的失能。然而，營養利用和T細胞失能的具體關係需要進一步闡明。
近日，美國威爾康奈爾醫學院Juan R. Cubillos-Ruiz研究團隊在Nature雜誌線上發表題為Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function的研究論文。該研究揭示TAGLN2降低引起的FABP5膜定位缺陷是T細胞功能失調的原因之一，並指出靶向TAGLN2-FABP5通路在實體瘤中增強細胞免疫治療效果的新靶點。
首先，作者發現高級別漿液性卵巢癌 （high-grade serous ovarian cancer，HGSOC） 患者腹水、腫瘤浸潤和外周血CD8+T細胞的脂質攝取障礙。HGSOC腹水上清也能誘導正常CD8+T細胞的脂質攝取障礙，伴隨FABP5表達的下降。然而，過表達FABP5並不能恢復HGSOC腹水誘導的脂質攝取障礙FABP5。流式分析表明，雖然HGSOC患者腹水、腫瘤浸潤和外周血CD8+T細胞整體FABP5水平不變甚至增高，但細胞膜表面FABP5水平顯著降低，提示OC腫瘤免疫微環境破環FABP5的膜表面分佈，進而抑制脂肪酸攝取。STRING資料庫分析發現FABP5與多種骨架蛋白相互作用。後續IP-MS鑑定TAGLN2是FABP5的結合蛋白。在T細胞中選擇性敲除TAGLN2 （Tagln2fl/flCd4cre） 後，小鼠胸腺和外周T細胞比例正常，但脾臟中央記憶性CD8+T細胞顯著降低。有趣得是，TAGLN2和FABP5共定位在WT細胞膜，而敲除TAGLN2後FABP5主要定位在細胞核。值得注意的是，TAGLN2-/-T和FABP5-/-T細胞脂質攝入均降低，雖然在FABP5-/-T細胞中過表達FABP5不能恢復脂質攝取，過表達TAGLN2可以在WT細胞促進脂質攝取但並不能在FABP5-/-T細胞中恢復脂質攝取。這些資料表明TAGLN2促進FABP5的膜定位後支援脂肪酸攝取。
緊接著，作者發現人和小鼠腫瘤相關CD8+T細胞TAGLN2水平降低，且HGSOC腹水誘導CD8+T細胞TAGLN2水平降低。在Tagln2fl/flCd4cre小鼠中構建OC模型，發現TAGLN2敲除並不影響脾臟、腹水和網膜CD4+/CD8+T細胞，但網膜PD-1+TOX+耗竭性CD8+ T細胞顯著增加，表明T細胞TAGLN2缺失與CD8+T細胞功能失活有關。
什麼因素導致腫瘤相關CD8+ T細胞TAGLN2水平的降低？作者發現Tagln2基因promoter區CNS1具有內質網應激 （endo stress，ERS） 相關的轉錄因子結合位點，例如XBP1s、ATF4和ATF6。考慮到ERS與T細胞失能有關【3, 4】，作者假設T細胞內ERS與TAGLN2有關。實驗證實CD8+T細胞在ERS情況下TAGLN2表達降低。IRE1α、PERK和ATF6缺陷小鼠T細胞類似實驗發現只有IRE1α缺陷時ERS不再引起TAGLN2降低。同樣地，IRE1α下游XBP1s缺陷時ERS也不能引起TAGLN2降低。相反，MKC8866 （IRE1α抑制劑） 可以增加ERS對TAGLN2的誘導表達，但並不能在XBP1s缺陷時增加ERS對TAGLN2的誘導。與此同時，CHIP結果證實CD8+T細胞在ERS時XBP1s結合在TAGLN2的promoter區。既往結果表明NF-κB作為轉錄因子促進TAGLN2 的表達【5】，熒光素報告實驗表明XBP1s阻斷NF-κB對TAGLN2 的誘導表達。另外，Xbp1sfl/flCd4cre小鼠OC造模後CD8+T細胞TAGLN2、Ki-67和CD44表達都增加。總之，這些結果表明腫瘤微環境引起ERS驅動IRE1α–XBP1s通路抑制T細胞中TAGLN2表達介導T細胞功能失調。
基於上述結果，作者猜測ERS介導的TAGLN2-FABP5下調抑制T細胞脂肪酸攝取進而抑制脂肪酸氧化代謝供能。首先，在ERS條件下，IRE1α-/-和XBP1s-/-T細胞FABP5膜定位增加，且脂質攝取也增加。其次，seahorse實驗表明ERS刺激的CD8+T細胞氧化磷酸化能力顯著降低，而過表達TAGLN2可以恢復ERS受損的線粒體代謝。這些結果表明TAGLN2參與維持T細胞的代謝適應能力。
最後，作者檢測是否在T細胞中過表達TAGLN2可以增強抗腫瘤能力。作者在一種治療OC的CAR-T細胞 （chimeric endocrine receptors，CER，靶向FSHR亞基） 中過表達TAGLN2。體內實驗證實，相比於對照組，TAGLN2過表達CER具有更好的治療效果，表現為腫瘤減少和存活期顯著延長。流式結果表明TAGLN2過表達CER細胞IFNγ、TNF和granzyme B表達增加。這些結果表明TAGLN2顯著改善T細胞抗腫瘤能力。
綜上所述，這項研究揭示免疫微環境誘導T細胞耐受的一種新型機制，即誘導內質網應激促進XBP1s對TAGLN2-FABP5的抑制，降低T細胞脂質攝取進而引起T細胞線粒體代謝導致功能受損，同時為改善實體瘤的免疫治療提供新的靶點。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08071-y
製版人：十一
參考文獻
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