癌症是兒童死亡的主要原因之一。兒童癌症的治療不僅依賴於手術、化療和放療，還受到全身免疫反應的顯著影響。然而，目前尚不清楚不同年齡段和腫瘤型別如何影響兒童的免疫反應。儘管新型免疫療法 （如檢查點抑制劑） 可以增強抗腫瘤免疫反應，但受益的兒童患者比例依然較低，且缺乏有效的治療反應標誌物。
過去幾十年來，兒童癌症的生存率透過強化基於風險的治療策略顯著提高。然而，這一進展在近年趨於平穩，某些實體瘤亞群的兒童患者仍面臨治療效果不佳的困境，同時現有治療方案常伴有嚴重的長期併發症。癌症治療的成功不僅依賴於多模式療法對癌細胞的直接殺傷，還需要透過免疫系統的支援來清除殘餘腫瘤細胞。因此，深入瞭解兒童腫瘤及其免疫系統的生物學特性，是進一步提升生存率和生活質量的關鍵。
此外，兒童實體瘤通常因低突變負荷被認為免疫原性較低。然而，隨著更多兒童腫瘤的基因組測序完成，結果顯示即使是同一腫瘤型別，其突變負荷也存在顯著差異。同時，雖然診斷時兒童實體瘤的突變負荷較低，但在治療過程中，耐藥性或復發腫瘤的突變負荷可能顯著升高。一些特定腫瘤亞型 （如含 SMARCB1 突變的惡性橫紋肌樣瘤） 雖然突變率較低，但因內源性逆轉錄病毒的作用表現出較高的免疫原性。
2025 年 1 月 20 日，瑞典卡羅林斯卡學院和阿斯特麗德·林德格倫兒童醫院的Petter Brodin團隊在Cell雜誌發表了題為Systems-level immunomonitoring in children with solid tumors to enable precision medicine的研究論文。該研究旨在透過系統級免疫監測，建立涵蓋多種實體瘤型別的兒童腫瘤佇列，深入探究兒童免疫系統的差異性及其對抗腫瘤免疫反應的影響。
該研究物件為 2018 至 2024 年間在阿斯特麗德·林德格倫兒童醫院確診的 191 名 0 至 18 歲實體瘤患兒。主要研究發現如下：
1. 免疫系統的差異性
透過測量血細胞組成變化 （CyTOF 技術） 和血液蛋白質表達變化 （Olink 技術） ，研究人員發現兒童免疫系統的反應受年齡和腫瘤型別的雙重影響。這表明在設計兒童診斷標準 （如中性粒細胞與淋巴細胞比值的閾值，TLR） 時，必須考慮年齡因素。此外，不同腫瘤型別具有獨特的系統免疫特徵，基於這些特徵可以對腫瘤進行分類，從而指導類似腫瘤的診斷與治療策略。
2. 腫瘤突變負荷與免疫反應的關係
透過對腫瘤組織進行全基因組測序和轉錄組測序，研究團隊計算了腫瘤突變負荷 （TMB） ，並分析了腫瘤浸潤免疫細胞的型別和數量。與癌症基因組圖譜 (TCGA) 跨佇列以及佇列內部不同腫瘤型別比較顯示，兒童腫瘤的突變負荷總體低於成人腫瘤，但個別患兒的突變負荷非常高。而且不同腫瘤型別之間的突變負荷差異顯著，例如毛細胞星形細胞瘤 （Pilocytic Astrocytoma） 突變負荷較低，而多形性成膠質母細胞瘤 （Glioblastoma Multiforme） 則相對較高。此外，在神經母細胞瘤 （Neuroblastoma） 和腎母細胞瘤 （Wilms Tumor） 中，突變負荷與腫瘤浸潤免疫細胞的數量呈顯著相關性。
3. 殺傷性 T 細胞的克隆擴增
系統性 T 細胞反應表現為迴圈血液和腫瘤組織中殺傷性 T 細胞的克隆擴增。透過分析血液和腫瘤浸潤T細胞的TCR克隆擴增資料，研究團隊發現在診斷時血液和腫瘤中的克隆擴增較為罕見但在治療後偶爾可以觀察到。此外，透過對兒童和成人腫瘤患者擴增的 CD8+ T 細胞轉錄組的比較分析發現，兒童中擴增的 T 細胞表現出與成人高免疫原性腫瘤中相似的調控機制。該發現表明，兒童抗腫瘤免疫治療應更注重增強腫瘤免疫原性並增加腫瘤反應性 T 細胞比例，而非單純解除抑制性CD8+ T細胞功能。
總之，本研究透過系統級免疫監測與多組學分析，揭示了兒童腫瘤免疫反應的複雜性，強調了腫瘤型別、年齡及免疫反應異質性的重要作用。研究團隊利用CyTOF、Olink、全基因組測序、Bulk RNA-seq及scTCR等先進技術，構建了多維資料資源，為未來精準免疫治療的研發提供了堅實基礎。
展望未來，隨著更大規模研究的推進，個性化免疫治療將在兒童癌症治療中發揮更重要的作用，為改善治療效果和提高生存率帶來新的希望。透過簡單的血液檢測實時捕捉免疫動態變化，系統免疫監測不僅彌補了腫瘤基因組分析的不足，還為兒童精準腫瘤學開闢了新的治療方向。
論文的通訊作者、卡羅林斯卡醫學院免疫學教授兼阿斯特麗德·林德格倫兒童醫院兒科醫生Petter Brodin表示：“ 精準醫療通常聚焦於腫瘤本身的特性。透過對免疫系統的全面解析，我們為兒童癌症治療引入了全新的研究視角，這對未來療法的塑造至關重要。 ”
本研究的共同第一作者包括卡羅林斯卡醫學院的博士生陳琪、趙彬彬及博士後譚自揚。通訊作者Petter Brodin （https://www.brodinlab.com/） 及其團隊長期致力於系統免疫學和人類免疫發育的研究。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01427-2
製版人：十一
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