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正確運用Ki-67， 判斷預後指標不單一
撰文丨呂雄
Ki-67是病理報告上的常見指標，不少患者發現自己的報告中該指標明顯高於正常值，上網搜尋到的內容都說“Ki-67代表腫瘤細胞的增殖速度，數值越高則腫瘤細胞越活躍，預後越不好”，一時憂心忡忡，感覺大事不妙。事實究竟是怎麼樣的？我們一起來看看。
病理報告中Ki-67是什麼？有什麼意義？
Ki-67（基因名為MKi-67）主要定位於細胞核，是一種在細胞分裂時表達的蛋白質，被廣泛用作細胞增殖的標記。最初以其被發現所在的城市德國基爾市（Kiel）命名，並且數字“67”源自於抗體篩選實驗中96孔板的第67個孔。正常生理條件下，Ki-67的表達水平從細胞有絲分裂的G1期開始逐漸增加，直到S期、G2期，然後在M期之後迅速降低，最終在G0期（靜止期）基本不表達[1-4]。
Ki-67的表達水平越高說明處於分裂階段的細胞比例越高。在腫瘤組織中，Ki-67表達較高，而在正常組織中幾乎不表達。病理學中醫生透過顯微鏡觀察到的Ki-67陽性細胞（表達Ki-67的細胞）百分比來評估細胞增殖活性。通常情況下將Ki-67指數高於20%的患者定為高表達患者，比如Ki-67指數為58%，則表示活檢時所取惡性組織中有58%的細胞處於分裂生長狀態。該比例越高，腫瘤生長越快，突變機率和產生耐藥突變的機率也越高。
舉個例子進行簡化說明，假設某肺癌病理組織中有1萬個細胞，癌細胞數量翻一倍所需時間為3個月，如果Ki-67是15%，也就是組織中有1500個癌細胞，經過3個月，該組織中會有3000個癌細胞，再經過3個月則為6000個癌細胞，達到一萬個癌細胞數量所需時間不到九個月。如果Ki-67是50%，也就是組織中有5000個癌細胞，只需經過3個月時間就會達到10000個癌細胞，速度比前者快很多。
不同型別腫瘤中，高Ki-67值的意義有何不同？
病理報告中Ki-67常用百分數表示[5-9]，範圍在0%－100%之間。有時Ki-67百分比用加號表示，Ki-67（+），表示陽性細胞比率低於10%；Ki-67（++），表示陽性細胞比率在10%-50%之間；Ki-67（+++），表示陽性細胞比率高於50%。
那麼在不同型別腫瘤中，高Ki-67值的意義有什麼不同？
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肺癌患者中男性的總體生存率低於女性，對此許多研究都集中在雌激素的作用，以解釋女性較高的存活率，但很少有人關注雄激素的作用。有研究顯示，雄激素受體（AR）表達與預後並非獨立相關，Ki-67也與死亡和復發的風險比顯著升高相關。
AR表達改變了Ki-67對預後的影響，因此當兩者都表達時，與復發或生存無關。Ki-67只與較差的結果有關，而單純AR狀態與預後無關。儘管機制尚不清楚，AR狀態似乎否定了Ki-67高和預後差的關聯。另有研究表明，Ki-67表達與肺癌分化程度、淋巴結轉移有關。而Ki-67高表達組2年無瘤生存率（44.72%）略低於低表達組（56.56%），但差異無統計學意義（P>0.05）。
■乳腺癌
Ki-67可準確判定乳腺癌是否出現轉移，而EGFR更利於評估乳腺癌患者的生存、復發情況，可將Ki-67、EGFR聯合檢測用於乳腺癌預後的評估中，為臨床診治提供參考。然而，國際乳腺癌研究組試驗（IBCSGT）VIII和IX中，對於內分泌反應型淋巴結陰性患者，在內分泌治療基礎上新增CMF方案化療，Ki-67表達水平沒有預測價值。
■胃癌
Ki-67在胃癌中沒有預後價值，但可能是腫瘤內異質性的一個潛在指標。
■淋巴瘤
對於淋巴瘤，Ki-67值並不是越高預後越不好。比如伯基特淋巴瘤的Ki-67指數高達100%，幾乎100%的腫瘤細胞都處在活躍的分裂期當中，然而伯基特淋巴瘤卻有相對較高的治癒率。所以，Ki-67指數和預後的關係要依據不同的腫瘤分型來判斷。
■卵巢癌
血清人附睪蛋白4（HE4）、Ki-67水平能夠作為診斷卵巢癌的指標，兩者聯合診斷價值更高。血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL患者預後相對較好。
■結直腸癌
聯合血清腫瘤標誌物和Ki-67的生存分析結果提示，結直腸癌均陰性時病人預後最好，單陽性時次之，均陽性時最差（均P<0.01）。
正確運用Ki-67， 判斷預後指標不單一
在同一種分型中，Ki-67越高不一定意味著預後越差。儘管通常對化療敏感的是處於細胞生長週期中的細胞，而G0期的細胞對化療不太敏感，但高Ki-67陽性率的腫瘤往往對化療更敏感，因此化療效果可能更好[10]。
■Ki-67並非唯一預後指標
其它指標包括腫瘤大小、病理型別、分級程度，所有的指標在一起，才能綜合判斷腫瘤的預後。如果Ki-67陽性率大於20%，也不要特別緊張，還要結合其他的相關指標，才能夠有效地判斷腫瘤預後。
■Ki-67解讀結果可能有誤差
Ki-67的計算一般是靠人工來數多個視野下陽性細胞的數量，然後取平均值來得出，這是一項很繁重的工作，很多情況下病理醫生憑經驗估算，因此主觀的因素起了較大的作用。
另外Ki-67受其它因素影響，目前尚無統一的判斷和評價指南，許多因素都可能導致Ki-67評估的差異，如標本型別、固定型別、冷缺血時間以及固定時間。因此，目前並沒有確切統一的標準來衡量Ki-67的表達高低，Ki-67目前仍有一些臨床實際問題尚未解決，廣大患者對較高的Ki-67值不必過於恐慌。
參考文獻：
[1]Scholzen T,Gerdes J.The Ki-67 protein:from the known and the unknown.J Cell Physiol.2000;182(3):311-322。
[2]Heinzelmann-Schwarz VA,Jäger W.Ki-67 expression pattern and its relevance for endocrine resistance in breast cancer.Pathology.2019;51(2):127-128。
[3]Cheang MC,Chia SK,Voduc D,et al.Ki-67 index,HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer.J Natl Cancer Inst.2009;101(10):736-750。
[4]Gudlaugsson E,Skaland I,Janssen EA,et al.Comparison of the effect of different techniques for measurement of Ki-67 proliferation on reproducibility and prognosis prediction accuracy in breast cancer.Histopathology.2012;61(6):1134-1144。
[5]Correlation between expression of LRP16,Ki-67 andEGFR and breast cancer clinical pathologic factors and prognosis.Eur Rev Med PharmacolSci.2017。
[6]J Surg Oncol.2016Jan;113(1):46-54.Ki-67--An unsuitable marker of gastric cancer prognosisunmasks intratumoral heterogeneit。
[7]Horm Cancer.2018Aug;9(4):288-294.Androgen Receptor and Ki-67 Expression and Survival Outcomes inNon-small Cell Lung Cancer。
[8]Rom J Morphol Embryol.2018;59(1):227-233.Expression and significance of Ki-67 in lung cancer。
[9]Histopathology.2013Nov;63(5):696-703.PBK/TOPK expression in non-small-cell lung cancer:itscorrelation and prognostic significance with Ki-67 and p53 expression。
[10]李治中，她說+深呼吸+癌症·新知+癌症·真相，清華大學出版社，2019-03-01。
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稽核專家：徐蔚然教授
責任編輯：Sheep
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