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BTC真實世界研究為免疫治療聯合化療療效再添新證。
膽道系統惡性（BTC）在全球腫瘤疾病相關死亡原因中位列第六位，每年因BTC導致死亡的人數約佔全球癌症相關死亡人數的2%[1]。BTC因其具有起病隱匿、早期診斷困難、進展迅速等特點導致大多數患者在確診時已是晚期，失去手術機會，預後較差。從2010年-2022年的12年間，BTC晚期一線治療僅有化療。但其所帶來的生存獲益相對有限，患者中位總生存期（OS）不足1年[2]。
近年來，隨著免疫治療的不斷探索，免疫聯合治療開啟了腫瘤治療新局面。在BTC領域，免疫聯合治療不斷取得新的進展。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究打破了十餘年來的晚期BTC患者中位OS難以超過1年的困境，為BTC的治療帶來了新的希望。在一項真實世界研究中，免疫聯合化療治療BTC患者的療效再次被證實。
TOPAZ-1研究打破臨床困境，提升BTC患者生存獲益
TOPAZ-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的Ⅲ期研究，旨在評估度伐利尤單抗聯合吉西他濱與順鉑（GC）方案，相比於安慰劑聯合GC方案的療效和安全性。研究主要終點是OS，次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。該研究共納入了685例不可切除的晚期或轉移性BTC患者，包括肝內、肝外膽管癌和膽囊癌患者（壺腹癌除外）。其中341名患者被隨機分配到度伐利尤單抗聯合GC組，344名患者被納入安慰劑聯合GC組。
研究結果顯示：
●與安慰劑+GC化療組相比，度伐利尤單抗聯合GC化療組中位OS延長1.6個月，死亡風險進一步降低至24%（12.9個月 vs 11.3個月，HR=0.76；95%CI，0.64-0.91）；
●在PFS方面，度伐利尤單抗聯合GC化療組中位PFS為7.2個月，安慰劑+GC化療組中位PFS為5.7個月（HR=0.75；95%CI，0.63–0.89；P=0.001）；
●在ORR方面，度伐利尤單抗聯合GC化療組ORR優於安慰劑+GC化療組（26.7% vs 18.7%）[4-5]；
●在安全性方面，相較於安慰劑+GC化療組，度伐利尤單抗聯合GC化療組沒有增加因不良事件導致的停藥率；度伐利尤單抗聯合GC化療組和安慰劑+GC化療組3/4級治療相關不良事件發生率分別為：60.9%和63.5%。
TOPAZ-1研究結果的公佈，使得度伐利尤單抗聯合化療成為BTC一線標準治療方案，推開了免疫治療的大門，為晚期的BTC患者帶來了新的治療選擇。
KEYNOTE-966研究再次證實免疫聯合化療方案為晚期BTC患者帶來獲益
Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-966也證實了化療聯合免疫治療（帕博利珠單抗聯合順鉑+吉西他濱）用於BTC治療的益處。 KEYNOTE-966研究是一項III期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，主要研究終點中位總生存期（mOS）達到陽性終點，帕博利珠單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組的中位OS分別為12.7個月（95%CI： 11.5-13.6）和10.9個月（95%CI： 9.9-11.6），存在顯著差異（HR=0.84，95%CI： 0.74-0.96，P=0.0055）。 兩組的12個月OS率分別為52%和44%，24個月OS率分別為25%和19%。 KEYNOTE-966研究的成功再次證實免疫檢查點抑制劑聯合化療可提升患者生存獲益，基於這一研究結果，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准了帕博利珠單抗聯合化療用於區域性晚期或轉移性BTC患者的一線治療，為患者帶來了新的治療選擇。
真實世界研究進一步證實免疫聯合化療一線治療療效
目前已公佈的真實世界研究，進一步證實了度伐利尤單抗聯合化療一線治療療效，該研究首次在真實世界中調查了度伐利尤單抗聯合GC方案對BTC患者生存獲益的影響。該研究[6]共納入563名不可切除、區域性晚期或轉移性BTC患者，213名患者接受GC方案治療，350名患者接受度伐利尤單抗聯合GC方案治療。
研究結果顯示：
●在單因素分析中，度伐利尤單抗的加入對BTC生存獲益有影響。與單獨接受GC化療的患者相比，接受度伐利尤單抗聯合GC治療的患者中位OS更長（14.8個月 vs 11.2個月，HR 0.63, 95%CI：0.5-0.8，P=0.0002）；
●在PFS方面，接受度伐利尤單抗聯合GC治療的患者中位PFS優於單獨接受GC化療的患者（8.3個月 vs 6.0個月，HR 0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.0001）；
●多變數分析證實，GC化療方案加用度伐利尤單抗是OS和PFS的獨立預後因素；
●最後，對接受度伐利尤單抗患者佇列的預後因素進行了探索性分析：中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和疾病分期是該佇列患者OS獨立預後因素。相互作用試驗強調NLR≤3和ECOG PS=0是順鉑/吉西他濱加度伐利尤單抗反應的陽性預測因素。
上述真實世界研究結果顯示，度伐利尤單抗聯合化療的中位OS、中位PFS與TOPAZ-1研究的資料基本一致，進一步夯實了度伐利尤單抗聯合化療可提升BTC患者生存獲益。
侷限性（為保持平衡與非宣傳性質）：
●由於本研究具有回顧性，因此無法完全排除可能存在的選擇偏倚。
●由於本研究為多中心研究，PFS資料需結合具體情況進行分析，並需考慮各研究機構在腫瘤評估方法和時間點上的細微差異。
●由於缺乏接受順鉑和吉西他濱治療的患者佇列的相關資料，因此無法進行安全性特徵方面的準確比較。
●TOPAZ-1試驗的結果最近已公佈，且度伐利尤單抗自2022年1月起開始供應。因此，與接受順鉑/吉西他濱治療的患者相比，接受度伐利尤單抗聯合順鉑/吉西他濱治療的患者的中位隨訪時間明顯較短。
總結
基於2010年ABC-02的研究資料，化療被確定為BTC一線標準治療方案。儘管化療方案在提升患者生存獲益方面取得了一定的成效，但其所帶來的生存獲益相對有限。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究結果的公佈將BTC患者中位OS提升至新的高度，為晚期BTC治療帶來了里程碑式的重要突破。
真實世界研究作為隨機對照臨床研究（RCT）的延續和補充，可豐富完善RCT的研究成果，為臨床決策提供更有力的證據支援。基於TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究，度伐利尤單抗聯合化療真實世界研究進一步驗證了TOPAZ-1研究結果，成為免疫聯合化療可提升BTC患者生存獲益的另一有力證據。不可否認的是雖然免疫治療聯合化療提升了BTC患者的生存獲益，但免疫聯合治療在BTC領域處於起步階段。因此，仍需要進一步探索新的治療方案為患者帶來更多的生存獲益的突破。期待未來有新的治療模式和治療方案不斷湧現，為BTC患者帶來更多用藥選擇，讓更多BTC患者看到生存希望。
參考文獻：
[1]Banales JM，et al.Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2020，17（9）：557-588.
[2]Queiroz MM, Lima NF, Biachi de Castria T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers (Basel). 2023 Mar 25;15(7):1970.
[3]Richard S. Finn, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ASCO. 4093.
[4]Oh DY, He AR,Qin SK, et al.Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer.NEJM Evid 2022;1(8).
[5]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.
[6]Rimini M, Masi G, et al. Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin Versus Gemcitabine and Cisplatin in Biliary Tract Cancer: a Real-World Retrospective, Multicenter Study. Target Oncol. 2024 May;19(3):359-370.
審批編號：CN-146518 到期日期：2025-03-31
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