精神分裂症是一種慢性、進行性精神障礙，以幻覺、妄想、思維混亂、動機受損、自我表達障礙和認知障礙等症狀為特徵。不幸的是，一部分精神分裂症患者對一線治療無效，這就需要更加複雜的臨床決策，以限制發病率和死亡率。
2017年，精神病治療應答及抵抗（TRRIP）工作組在國際專家共識的基礎上釋出了難治性標準。該工作組將難治性精神分裂症（TRS）定義為至少具有中度症狀嚴重程度和精神分裂症所致功能障礙，且對2次或2次以上抗精神病藥物試驗應答不充分。每次抗精神病藥物試驗都需要足夠的劑量（相當於每天至少服用600毫克氯丙嗪）、持續時間（至少6周）和患者依從性（至少服用處方劑量的80%）。
值得注意的是，上述標準是診斷TRS的最低TRRIP基準；最佳TRRIP標準還包括透過量表對症狀嚴重程度進行前瞻性監測，以確認在抗精神病藥物治療過程中症狀減少少於20%，並透過2個或更多血漿水平確認抗精神病藥物的依從性，以及試用至少一種長效注射劑。
約有三分之一的精神分裂症患者符合TRS的標準，其中很大一部分患者在精神病發病初期就對治療產生抗藥性（即原發性TRS）。
哪種情況看起來像TRS但不是？
TRS的鑑別診斷需要考慮其他重要的精神疾病，如分裂情感障礙或具有精神病特徵的雙相情感障礙。由於TRS和其他精神疾病具有共同的精神病性症狀，因此區分TRS和其他精神疾病可能具有挑戰性。表1列出了TRS、分裂情感障礙和具有精神病特徵的雙相情感障礙的主要特徵。
表1 TRS、分裂型情感障礙和具有精神病特徵的雙相情感障礙的主要特徵
特徵
難治性精神分裂症
分裂型情感障礙
精神病特徵的雙相情感障礙
核心診斷標準
儘管進行了充分的抗精神病藥物試驗，仍存在持續的精神病性症狀
與精神分裂症標準A同時出現的主要情緒發作（抑鬱或躁狂），但在精神病之外也會出現情緒發作
伴有精神病的情緒發作，有別於精神分裂症譜系障礙中的長期精神病
精神病症狀持續時間
持續的精神病症狀超過情緒發作的典型持續時間
情緒發作有時會出現精神病症狀，但有時也不出現精神病
精神病症狀與情緒發作同時出現；亢奮狀態期間無精神病發作
對精神藥物的反應
對至少2次抗精神病藥物試驗（包括1次劑量和療程適當的試驗）反應不佳
使用抗精神病藥物、情緒穩定劑或其組合，改善精神病和情緒症狀
使用抗精神病藥物可改善情緒發作時的精神病症狀；情緒穩定劑是治療情緒症狀的主要藥物
情緒症狀
無明顯情緒症狀
在精神病期之外有明顯的情緒發作（抑鬱或躁狂）
具有精神病特徵的心境發作，有別於無精神病的原發性心境障礙
情緒穩定劑的作用
控制情緒症狀的主要治療方法
主要治療情緒症狀；可輔助抗精神病藥物治療精神病特徵
哪些生物、心理和社會干預措施可以幫助控制TRS？
TRS患者應接受氯氮平試驗。它是美國食品和藥物管理局（FDA）批准的唯一一種治療TRS的抗精神病藥物，與所有其他抗精神病藥物相比，療效更優。一旦達到治療水平，需要進行至少3個月的氯氮平試驗。
有些患者對氯氮平的應答不佳。就總體而言，使用第二種抗精神病藥物或其他輔助藥物來增強療效的可能性不大，而且沒有明確的證據支援任何增強策略優於其他策略。
還應考慮使用非藥物療法作為輔助治療。對氯氮平治療效果不佳的TRS患者，可從電休克療法（ECT）中獲益。經顱磁刺激（TMS）可在一定程度上改善聽覺言語幻覺症狀，但許多文獻對陽性症狀的研究結果不一。
TRS患者何時考慮其他藥物、神經調節技術或手術方法？
在嘗試增量策略之前，應先對氯氮平進行充分試驗。氯氮平試驗應持續至少3-4 個月，依從率至少達到80%，且血清氯氮平水平>350ng/mL。對於無應答者，氯氮平劑量應增加到至少450ng/mL ；然而，治療效果和毒性的上限均未確定，如果發現持續獲益，可根據耐受情況增加劑量。
治療藥物監測對於確認足夠的劑量和依從性至關重要，因為有些患者可能是氯氮平的快速代謝者，可能會出現藥物間的相互作用，吸菸也會降低氯氮平的水平。然而，約有一半的TRS患者患有氯氮平耐藥型精神分裂症（即對氯氮平響應極小或無響應，需要輔助治療）。
在最佳化氯氮平劑量後，可考慮採取多種策略來治療持續性症狀。電休克療法是治療氯氮平耐藥精神分裂症的循證療法。然而，ECT並非總能立即使用，而且患者往往不同意使用ECT；在此期間，通常會對繼續服用氯氮平的患者嘗試藥物增強策略。
在藥物治療方面，與氯氮平單藥治療相比，阿立哌唑輔助治療可減輕精神病症狀，減輕氯氮平的代謝副作用，改善情緒和陰性症狀，並降低精神病再住院的風險。研究最廣泛的用於氯氮平增強治療的情緒穩定劑包括拉莫三嗪、託吡酯、鋰和丙戊酸。丙戊酸似乎對伴有敵意的急性精神病患者有鎮靜作用，但其長期效果並不明顯。
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