這一發現有望找到治療癱瘓的新靶點。在此之前，還從未有人發現過該區域和人類的腿部控制有關。
撰文 |凌駿
責編丨汪航
癱瘓18年後，54歲的Wolfgang Jäger重新站起來了。
日前，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）和洛桑大學醫院（CHUV）宣佈，醫生全球首次透過使用腦深部刺激技術（DBS），喚醒了脊髓中“休眠”的神經纖維，重建了癱瘓者對雙腿的控制能力。
此前，Wolfgang Jäger在滑雪事故中摔傷了背部，長期依賴輪椅生活。在全球範圍內，每年約有數十萬人和他一樣，因脊髓損傷導致癱瘓。
如今，Wolfgang Jäger已能緩緩走下樓梯，這項研究也於12月2日發表在《自然·醫學》。研究人員向世人展示，他們是如何透過構建全腦圖譜，找到有望治療癱瘓的靶點，並接連在動物實驗和2位患者身上獲得成功。
中國科學院深圳先進技術研究院正高階工程師李驍健對“醫學界”評價道，這一案例展示了腦內刺激治療癱瘓的前景，“依託精確神經功能環路研究成果，精準靶向的神經調控，是未來康復治療的樂觀方法。”
Wolfgang Jäger緩緩走下樓梯/圖源：The Star
“我想移動我的腿了”
脊髓損傷，是一種由外傷或自身基礎疾病等導致的嚴重致殘性損傷。近年來，以外傷為主的脊髓受損發病率明顯升高，且由於神經纖維不可再生，脊髓損傷治療一直被認為是“世界級難題”。
此次洛桑研究小組的專家則在大腦中，首次發現了一條控制運動的新通路——外側下丘腦（LH）。研究人員發現，這一區域存在的穀氨酸能神經元，能夠與脊髓部位殘留的神經纖維建立連結，有助於恢復或提升行走功能。
“通俗理解，脊髓部分損傷的患者仍剩下一些完好的神經纖維，只是數量太少，或不活躍等，無法提供充足訊號以支援行走。”李驍健長期從事腦機介面研究，他對“醫學界”解釋稱，“此次發現的新通路，能夠充分啟用‘休眠’的脊髓神經纖維，讓下肢運動訊號超過閾值。”
為此，外科醫生首先透過核磁共振成像（MRI）和彌散張量成像（DTI），確定了能向脊髓傳遞行走訊號的最佳腦部位。此後又在患者清醒的情況下，往他們外側下丘腦中植入了DBS導線。
保持清醒是為了實時監測術中的行為反應。首位患者是一名脊髓損傷較重的女性，當植入完成、電刺激開通後，躺在手術檯上的她立刻表示，“我想移動我的腿了。”隨後，研究人員加大了刺激，她又說，“我感覺到走路的衝動了。”
治療機理/圖源：《自然·醫學》
“這種實時反饋，證實了手術找到了正確的刺激區域，而歷史上從未有人發現過這一區域和人類的腿部控制有關。”研究主導者之一、洛桑大學醫院神經外科教授Jocelyne Bloch感嘆道，“我們正在見證人類大腦功能解剖組織的重大發現。”
Wolfgang Jäger則是第二位患者，“重獲新生”的他在術後接受採訪時表示，“去年度假時，我已經可以走幾節上山的臺階，再自己回到海邊。日常在家，我也可以走到廚房，從櫥櫃裡拿東西。”
研究結果顯示，在術後三個月的配套康復訓練結束後，兩位患者均達到了預先設定的康復目標。此外，研究人員還測試了關閉刺激後患者的表現，發現運動的改善情況仍在持續。
“這一現象提示，患者的康復並不需要依賴持續不間斷的電刺激。”浙江大學醫學院第二附屬醫院功能神經外科專家吳承瀚對“醫學界”分析。
“以DBS治療帕金森為例，一旦我們關掉刺激，患者馬上又會出現顫抖的症狀。但在此次的案例中，刺激或許激發了相關區域神經細胞的代償功能，激活了一些原本不參與行走的休眠神經，使其掌握了行走功能。”吳承瀚形容道，相當於“正規軍”覆滅了，電刺激調動了“預備軍”。
“難以置信”的研究
此次研究結果被業內評價為是“難以置信”的，以至於洛桑研究小組最初在《自然·醫學》釋出手稿時，連專業的科學審稿團隊都提出了質疑。
吳承瀚告訴“醫學界”，這可能是因為在傳統認識裡，外側下丘腦的功能被認為主要和喚醒、進食相關。“但對於瞭解研究團隊的人而言，或許也不會太感到驚訝。他們前期就做了很多‘奠基性’的工作，研究思路也經常是別具一格。”
此次研究的主導者之一，洛桑聯邦理工學院神經醫學專家Grégoire Courtine 是全球脊髓損傷康復領域的領軍人物。過去20多年間，他多次和Jocelyne Bloch醫生合作，透過硬膜外刺激、腦機/腦脊介面等不同技術路線，讓不少脊髓受損患者恢復了一定的行動功能，相關成果6次登上頂刊《自然》。
2022年，Grégoire Courtine團隊還透過靶向神經刺激，用平板電腦向植入患者脊髓的電極傳送指令訊號，出院後僅一天內，就讓三位脊髓完全受損患者在外接裝置的支援下，分別實現了站立、騎車，甚至游泳。
患者在康復訓練中騎腳踏車/圖源：Globe News
此次的DBS刺激則是全新的嘗試。Grégoire Courtine教授團隊提前構建了脊髓損傷的小鼠模型，透過高解析度全腦成像，對上千個在行走時活躍大腦區域中的神經元進行了定量分析，隨後又進行了反向驗證。
“最讓人眼前一亮的是，他們使用了可自愈的癱瘓動物模型，因此能觀察到治癒過程中，哪一個腦區的活動變化最明顯，此後再結合光遺傳學等方法，直到最終的臨床驗證，這一項研究就涵蓋了從最初新靶點的發現，到後期人體試驗的全過程，是非常了不起的成就。”吳承瀚說。
李驍健則對“醫學界”表示，整個研究過程也再次表明，醫學技術不是越先進越好，臨床落地性強，可及性高且有效的治療手段，才是最好的“技術”。
此次研究使用的DBS是極其成熟的技術，臨床應用已有20餘年，用於治療帕金森、肌張力障礙等疾病。
“相比腦機介面等方案，DBS費用更低、手術操作成熟、安全性高。團隊透過紮實的神經功能環路基礎研究，發現了‘老技術’在脊髓損傷康復這一難點領域的潛力，這一過程本身就非常值得科研人員學習。”李驍健說。
但幾位專家均對“醫學界”強調，這一技術並不適用於特重度，尤其是脊髓完全損傷的患者，“它的原理是利用殘留脊髓神經細胞的代償功能，但如果脊髓處的神經纖維完全損傷，‘一點不剩’，可能就無法起效了。”
Grégoire Courtine也在接受採訪時稱，此次試驗只是一個小樣本的初步研究，還需要進行更大規模患者群體的驗證。他還表示，未來會探索將大腦刺激和脊髓刺激相結合，為更多、更廣泛的脊髓損傷患者提供更全面的治療策略。
脊髓損傷，能治癒嗎？
2023年11月《柳葉刀·神經病學》釋出的報告指出，截至2019年，全球已有超過2000萬人患有脊髓損傷，年新發病例數約為90萬。從1990年到2019年，全球脊髓損傷發病率、患病率和殘疾生活年數（YLDs）均大幅增加，最主要的致傷因素是跌倒和交通意外。
浙江大學醫學院腦科學家王緒化教授長期致力於脊髓損傷神經再生治療，他告訴“醫學界”，目前脊髓損傷的治療探索主要分為三個方向。“首先是在損傷的急性期，利用幹細胞或藥物免疫調控等方式，最大程度阻止受損範圍擴大，保護尚完好的神經軸突和細胞。”
而對於“晚期患者”，神經修復或再生則是一大熱門的研究領域。“這也是我們團隊的主攻方向，目前研究正處在動物實驗階段。”王緒化介紹，相關技術難點除了“神經再生”，當神經軸突再生或重塑後，如何調控“再生重建的神經環路”，讓其發揮控制運動的功能，也是一大挑戰。
第三個方向則是神經調控，其中就包含此次研究中的大腦電刺激，以及此前探索相對較多的硬膜外脊髓電刺激，即直接刺激脊髓神經。此外，腦機/腦脊介面的治療研究也有部分進展。
王緒化對“醫學界”分析，相比直接刺激脊髓神經，大腦電刺激將治療靶點放在了“上游”，“其潛在優勢在於，也許能直接促進大腦神經網路的重塑，重建運動神經調控的連線，相當於更高階的神經控制。”
“此外，與大腦相關的不同疾病各自都有著不同特點和機制，但目前人類對大腦功能的細節理解還知之甚少。”王緒化說，而洛桑研究小組發現新神經調控靶點的思路，“也能為其他不同病種的研究提供借鑑。”
但整體而言，幾位專家均對“醫學界”表示，目前脊髓損傷的創新治療、康復研究仍處在初期階段。“神經再生和修復、精準神經調控等，都是醫學領域最前沿，也是最難的技術探索之一，還有很長的路要走。”吳承瀚說。
王緒化同樣認為，無論是腦機介面，還是顱內、硬膜外電刺激，目前在“硬體技術”上幾乎已不存在太大的障礙，“最難的是我們的神經科學基礎研究發現還跟不上裝置、器械更新的速度。”
而在臨床試驗的開展上，王緒化表示，當擴大入組患者量後，“是否所有患者都能獲益？獲益能有多大？不同程度、型別的脊髓損傷，各自最合適的療法又是什麼？還有很多疑問等待解答。”
指導專家
李驍健中國科學院深圳先進技術研究院正高階工程師
吳承瀚浙江大學醫學院第二附屬醫院功能神經外科專家
王緒化浙江大學腦科學與腦醫學學院研究員
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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